Paroxysmal nattlig hemoglobinuri: kliniska egenskaper, laboratorieundersökningar och behandling

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri: kliniska egenskaper, laboratorieundersökningar och behandling!

PNH är en förvärvad klonal stamcellsyndrom som kännetecknas av produktion av onormala erytrocyter, granulocyter och blodplättar.

Felet i erytrocyterna gör dem mer mottagliga för komplementförmedlad intravaskulär hemolys. Hemolysen resulterar i hemoglobinuri som manifesterar sig som mörkfärgad urin på morgonen. Termen "noctumal" hänför sig till tron ​​att hemolysen utlöses av acidos under sömnen, vilket aktiverar komplementproteinerna för att hemolysera de abnormala RBC; Emellertid har detta koncept varit motbevisat; hemolys uppträder hela dagen och i själva verket är hemolysen inte paroxysmal; men urinen koncentreras över natten ger en drastisk färgförändring.

PNH består av en triad av hemolytisk anemi, pankytopeni och trombos.

Patienter med PNH kan ha olika klinisk presentation:

1. PNH-patienterna kan uppvisa en hemolytisk anemi på grund av den onormala mottagligheten av RBC-membran till den hemolytiska aktiviteten hos komplementet.

2. PNH-patienten kan förekomma med tromboser i kärlen (såsom lever-, buk-, cerebrala och sub-dermala kärl).

3. PNH-patienten kan uppvisa en brist i hematopoiesis som kan vara mild eller svår, såsom pancytopeni i aplastisk anemi tillstånd (PNH-patienter kan ha en 10 till 20 procent chans att utveckla aplastisk anemi, medan 5 procent av patienter med aplastisk anemi så småningom utveckla PNH. Naturen av länken mellan dessa två sjukdomar är inte känd). Felet i PNH verkar vara en genetisk mutation som leder till oförmågan att syntetisera glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankaret.

GPI-ankret binder ett antal proteinmolekyler till den yttre membranytan, inklusive de komplementreglerade ytproteinerna [sönderfallsaktiverande faktor (DAF) eller CD55, homolog restriktionsfaktor (HRF) eller C8-bindande protein och membraninhibitor av reaktiv lys (MIRL) eller CD59].

Dessa proteiner på cellytan interagerar med komplementproteiner, särskilt C3b och C4b och dissocierar konveras-komplexen av de klassiska och alternativa vägarna; följaktligen stoppas ytterligare komplementaktivering och effekterna av komplementaktivering (dvs lysis av celler genom membranattackkomplexet C5b-C9).

DAF stör normalt enzymkomplexen från antingen den klassiska eller alternativa vägen som aktiverar C3. CD59 hämmar omvandlingen av C9 med C5b-C8 till ett polymerkomplex som kan penetrera cellmembranet.

Bortsett från de komplementreglerade proteinerna som nämnts ovan, minskas följande proteiner också eller saknas på cellmembranen hos patienter med PNH.

jag. CD58 (leukocytfunktionsantigen 3)

ii. CD14 (endotoxin-bindande proteinreceptor)

III. CD24

iv. CD16a (Fey-receptor).

PNH är en förvärvad klonisk sjukdom på grund av en inaktiverande somatisk mutation av en gen på X-kromosomen i en enda abnorm stamcell. Genen som är ansvarig för PNH är på X-kromosom och betecknad fosfatidylinositolglykan A eller PIG-A. Mer än 120 mutationer av PIG-A-genen har beskrivits.

Den drabbade genen är viktig för biosyntesen av GPI-ankaret. Den partiella eller fullständiga frånvaron av GPI-ankaret resulterar i låga nivåer eller frånvaro av dessa proteiner på den yttre ytan av cellmembranet. Hittills har omkring 20 proteiner visat sig sakna på ytan av RBC hos patienter med PNH.

I en patient med PNH finns både normala kloner av stamceller och abnorma kloner av stamceller. Andelen normala och abnorma klonstamceller varierar mellan patienter och över en tid i samma patient.

Därför definieras för närvarande PNH som partiell eller fullständig förlust av GPI-länkade proteiner på en population av celler i det hematopoietiska systemet. Förutom RBC saknar blodplättar också proteinerna på deras yta. Emellertid påverkas inte livstidstiden för blodplättar.

Frånvaron av CD59 på blodplättar resulterar i externalisering av fosfatidylserin, en plats för protrombinasekomplex och ökar därigenom benägenheten för trombos. Aktivering av komplement kan indirekt stimulera blodplättsaggregering och hyperkoagulerbarhet som kan utgöra en tendens till trombos som ses i PNH.

Förutom RBC och blodplättar saknar WBC också dessa proteiner på deras membranyta.

Fenotypisk mosaik i PNH:

På grundval av ett in vitro-test för komplement-medierad lys av RBC, som kvantifierar känsligheten hos RBC för komplementering, kan tre fenotyper av PNH erythrocyter identifieras.

jag. PNH I kännetecknas av normal eller nästan normal känslighet hos RBC för att komplettera.

ii. PNH II är av mellanliggande känslighet, cirka 3 till 5 gånger mer mottaglig än normala RBC.

III. PNH III karakteriseras av 15 till 25 gånger mer mottaglighet för komplement-medierad lys av RBC.

Bland patienter med PNH varierar andelen komplementkänsliga och komplement-okänsliga celler kraftigt. Intensiteten hos hemolys hos en patient med PNH är relaterad till PNH-populationens storlek.

iv. Hos patienter som har mindre än 20 procent av PNH III erytrocyter är hemoglobulinemi mild eller odetekterbar.

v. Med en 20-50 procent PNH III-erytrocytpopulation tenderar episoder av bristande hemoglobinuri att uppträda.

vi. Konstant hemoglobinuri är associerad med> 50 procent av PNH III RBC.

PNH är inte en immunförmedlad hemolytisk anemi som uppstår på grund av autoantikroppar. I stället ansvarar inte för hemolys i PNH att man reglerar den alternativa vägen för komplementaktivering på RBC. Den alternativa vägen är i ett tillstånd av kontinuerlig lågaktuell aktivering.

Normala RBC har regulatoriska molekyler för cellyta komplement som hämmar komplementaktiveringen och förhindrar hemolys. I motsats därtill saknar PNH-RBC två viktiga komplementmembranreglerande molekyler (DAF och MIRL) och följaktligen buktar för membranangreppskomplexen (C5b-C9) bildade under komplementaktivering och resulterar i hemolys. Halveringstiden för komplementkänsliga PNH-RBC är endast ca 6 dagar.

Av de två komplementreglera proteinerna är MIRL viktigare än DAF för att skydda RBC från komplement-medierad lysis. PNH är en sällsynt sjukdom. Båda könen påverkas lika och det finns ingen familjär förekomst. Sjukdomen kan förekomma i alla åldrar och det är oftare bland unga vuxna.

PNH är en kronisk sjukdom med en medianöverlevnad på ca 10, 3 år. Morbiditet beror på svårighetsgraden av olika aspekter av sjukdomen, hemolysen, benmärgsfel och trombos. Den främsta orsaken till död hos patienter med PNH är venös trombos följt av komplikationer av benmärgsfel. Spontan-långvarig remission eller leukemisk transformation av PNH-klon har rapporterats.

Kliniska egenskaper:

Patienterna med PNH kan presentera med något av de tre syndromen.

1. Patienter kan förekomma med intravaskulär hemolytisk anemi och mörk cola-färgad urin. Den klassiska beskrivningen av PNH är den mörka urinen under natten med partiell rensning under dagen. Höjningar av hemolys kan initieras genom infektion, kirurgi, helblodstransfusion, injektion av kontrastfärger eller till och med svår träning.

2. Venös trombos:

Hepatisk trombos resulterar i Budd-Chiari syndrom, som presenterar som plötslig och svår gulsot, buksmärta, en snabbt förstorande lever och ackumulering av askvätska. Budd-Chiari syndromet kan leda till vaskulär kollaps och död, eller det kan vara långsamt och smutsigt som leder till leversvikt.

Kärlstrombos kan förekomma med buksmärtor och det kan leda till tarminfarkt. Splenisk venstrombos kan orsaka splenomegali. Sår i blodkärlen: Sötkärlven är vanligtvis tromboserad, vilket ger upphov till papilledema och pseudotumor cerebri. Dermal venetrombos kan orsaka ökade, smärtsamma och röda knölar i huden; knutarna kan dämpas inom några veckor vanligen utan nekros.

3. Bristande hematopoiesis resulterar i anemi. I vissa fall förekommer neutropeni och trombocytopeni med en hypoplastisk benmärg som liknar aplastisk anemi (aplastiska episoder). Aplastiska perioder kan vara från veckor till år. PNH kan ses med andra stamceller, inklusive myelofibros.

jag. Spasm i matstrupen kan uppstå på morgonen och det rensas upp på dagen.

ii. Samtidigt med hemoglobinuri kan impotens förekomma hos män.

Sjukdomen kan genomgå partiella remissioner och exacerbationer.

Laboratoriestudier:

III. Test för intravaskulär hemolys

en. Serum LDH är förhöjd.

b. Retikulocytantalet ökas

c. Frånvarande eller lågt serumhaptoglobin.

d. hemoglobinuri:

Hemolysen kan vara intermittent och följaktligen beror testresultatet på den tid då det är gjort.

iv. Hemosiderinuri är nästan ständigt närvarande och ses i MR- och CT-skanning.

v. Direct Coombs test är ofta negativt.

vi. Sackaros hemolys test:

Sackaros ger ett medium med låg jonstyrka som främjar bindningen av komplement till de röda blodkropparna. Patientens tvättade RBC blandas med ABO-kompatibelt normalt serum och isotonisk (10%) sackaros. Röret inkuberas vid rumstemperatur i 30 minuter, centrifugeras och observeras för hemolys. (10% hemolys är positiv och diagnostisk för PNH)

v. Sockervattenprov gäller samma princip för att blanda blod med socker och observera för hemolys.

vi. Syrat serumtest (skinktest): I det surgjorda serumtestet aktiveras komplementet av den alternativa vägen och leder till lysen av onormala PNH-celler, vilka är ovanligt mottagliga för komplement. Patientens tvättade RBC blandas med ABO-kompatibelt normalt serum och syra.

Efter en timmes inkubering vid 37 ° C lyseras PNH-cellerna (I PNH lyseras vanligen 10 till 50% av cellerna.) Patientens eget serum kan eller inte resultera i lysering beroende på det återstående komplementet i serumet. Ett positivt försurat serumtest uppträder också vid medfödd dyserytropoietisk anemi typ II [CDA-II eller ärftlig erythroblast-multukärnaritet med positivt surgjort serumtest (HEMPAS)]. I detta tillstånd uppstår lysering inte med patientens eget serum. Dessa patienter har ett negativt sockervattenhemolysprov.

vii. Flödescytometri med monoklonala antikroppar mot CD55 eller CD59 för att detektera CD55 eller CD59 på ytan av RBC och granulocyter. Granulocyter ger utmärkta mål för flödescytometri. Flödescytometri för att detektera CD55 och CD59 på RBC och granulocyter är överlägsen surgört serumtest och sackaroslys-test.

viii. Benmärgs aspiration: Benmärg är vanligtvis hypercellulär med normoblastisk hyperplasi, men det kan vara hypocellulärt. Hos vissa patienter är aplastisk anemi den första diagnosen och tecken på PNH-manifest senare.

ix. PNH-leukocyter har ett lågt leukocytbasiskt fosfataspoäng (vilket liknar det för kronisk myelogen leukemi).

x. Imaging studier för att undersöka trombos.

Behandling:

Administrering av kortikosteroider dagligen under hemolys och på alternativa dagar under remission förbättrar hemoglobinnivåerna i cirka 70 procent av patienterna med PNH. Näringsjärn för att förhindra järnbrist behövs; Järnutbyte kan emellertid stimulera reticulocytos och frigöra nyare onormala RBC som leder till förvärmning av hemolys; tillsats av prednison under järnutbytesbehandling kan förhindra hemolysen. Daglig administrering av 1 mg folsyra krävs.

Androgena hormoner stimulerar erytropois och har visat sig vara användbara. Leuko-utarmade packade RBC s minimerar alloimmunisering. Tvättade RBC hindrar förvärring av hemolys. Trombotiska komplikationer behöver akut heparinbehandling, följt av oral antikoagulant, såsom Coumadin. Ibland kan heparin förvärra det trombotiska problemet, förmodligen genom aktivering av komplementet; administrering av cyklooxygenashämmare, såsom aspirin eller ibuprofen, förhindrar detta problem.

Benmärgshypoplasi behandlas med anti-tymocytglobulin (ATG) eller benmärgstransplantation. Om en lämplig syskongivare är tillgänglig bör benmärgstransplantation övervägas så tidigt som möjligt. De vanliga konditioneringsprogrammen hos benmärgsmottagaren är tillräckliga för att utrota de avvikande PNH-klonerna.