Molekylära tillvägagångssätt för behandling av reumatoid artrit (RA)

Molekylära tillvägagångssätt för behandling av reumatoid artrit av Ashok Kumar!

Läs den här artikeln för att lära dig om de molekylära metoderna för behandling av reumatoid artrit (RA).

Introduktion:

De flesta av de aktuella behandlingarna för reumatoid artrit (RA) är baserade på empiriska observationer, med liten förståelse för deras mekanismer för åtgärder. RA har traditionellt behandlats med antiinflammatoriska läkemedel (steroidala och icke-steroida) och sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD). Medan den förstnämnda endast undertrycker inflammation, agerar den senare vid ett proximalt steg, vilket styr en mer grundläggande punkt i patogenesen. Antiinflammatoriska medel kan inte förhindra beniga erosioner. Dämpar DMARDs däremot, om inte förhindrar dem helt och hållet.

På grund av långsamhet i DMARDs verkan, är antiinflammatoriska medel förskrivna för att ge omedelbar lindring av symptom. Eftersom remissioner (delvis eller fullständigt) inte går efter det att läkemedlen har avbrutits, måste läkemedel fortsättas i åratal tillsammans och därigenom utsätta patienterna för risken för allvarliga biverkningar på lång sikt. Även om etiologi av RA inte är känt för närvarande har den patogena processen förstått i viss utsträckning. Det kan vara möjligt att arrestera den pågående destruktiva processen genom att orsaka ett block i ett avgörande steg.

Med framsteg inom molekylärmedicin har utsikterna att framgångsrikt använda molekylära tillvägagångssätt för hanteringen av RA blivit verkliga. Detta har lagt till en ny dimension för behandlingen av denna förödande sjukdom, som löper en långvarig nedförsbacke i flera årtionden.

Oftast uppnås ett stadium när patienten börjar förlora hoppet, eftersom läkaren redan har uttömt sitt terapeutiska armamentarium och sjukdomen visar inga tecken på relativitet. Det är i detta sammanhang att molekylära tillvägagångssätt tar vikt. Det är faktiskt en helt ny modalitet som erbjuder många alternativ.

Faktum är att en ny sjukdomsmodifierande / kontrollerande behandling för RA är välkommen eftersom alla DMARDs tillgängliga till datum har visat en begränsad effektivitetsperiod. Följande översikt sammanfattar de framsteg som gjorts på detta område.

Molekylära tillvägagångssätt:

I grund och botten är de fyra terapeutiska målen cellulära, cytokiner, vidhäftningsmolekyler och förmodade antigener.

Mobila mål:

Betydande bevis gynnar uppfattningen att T-celler, särskilt CD4 + ve spelar en viktig roll i patogenesen av RA. Sålunda har torrkanaldränering, total lymfoid bestrålning och cyklosporin använts som användbara terapeutiska metoder. Olika biologiska medel riktade mot T-celler har testats i RA. Anti-CD4 monoklonal antikropp (cM-T412) producerade förlängd uttömning av CD4-celler hos patienter med RA. Kliniska studier har dock inte visat någon klinisk fördel med cM-T412 jämfört med placebo.

Campath antigen (CD52) är närvarande på alla lymfocyter och några monocyter. Funktionen av CD52-antigen är okänd. Humaniserad murin anti-CD52 användes i en okontrollerad klinisk studie på patienter med RA. Trots långvarig utarmning av CD4-celler observerades ingen signifikant fördel. På liknande sätt producerade anti-CD7 antikropp och anti-CD5 ricin toxinkonjugat endast lymfopeni men ingen klinisk fördel.

Med tanke på ovanstående nedslående resultat övervägdes mer specifika strategier (riktade mot aktiverade T-celler). Aktiverade T-celler uttrycker IL-2-receptor (CD25) som inte uttrycks på vilande T-celler. Små kliniska prövningar på RA-patienter, som använde anti-CD25, visade blygsam klinisk fördel men inga kontrollerade studier har gjorts.

Genetiskt konstruerat difteritoxin-IL-2-fusionsprotein ("DAB-486 IL-2") användes i en placebokontrollerad klinisk studie på RA-patienter och en blygsam klinisk fördel visades. Biverkningar inkluderade illamående, feber och upphöjda transaminaser.

Ännu mer specifika tillvägagångssätt innefattar vaccination med användning av auto-reaktiva T-celler / TCR-peptider. Detta är en framgångsrik strategi i djurmodeller men kliniska prövningar är fortfarande svaga och inte avgörande. En dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter fas II klinisk studie genomfördes med användning av IR501 terapeutiskt vaccin, som består av en kombination av 3 peptider härledda från TCR (Vbeta3, Vbetal4 och Vbetal 17) i IFA.

Totalt 99 patienter med aktiv RA fick antingen 90 μg (n = 31) eller 300 μg (n = 35) av IR501 eller IFA ensam (n = 33) som kontroll. Studiemedicin och placebo administrerades som en enda intramuskulär injektion (1 ml) vid veckorna 0, 4, 8 och 20. Behandling med IR501 var säker och väl tolererad.

Alla patienter som registrerade 90 μg doseringsgruppen visade en statistiskt signifikant förbättring jämfört med kontrollpatienter vid 20 veckors tidpunkt efter den tredje injektionen. Tendenser mot förbättring visades i både 90 ug och 300 ug doseringsgrupper vid vecka 24 efter den fjärde injektionen. Ett annat tillvägagångssätt som riktar sig mot sjukdomsrelaterade antigenpresenterande celler har framgångsrikt använts i försöksdjur. Resultat av kliniska prövningar väntas.

Cytokinmål:

Th1 / Th2-paradigmet:

Det är nu välkänt att RA är en sjukdom med "Th1 övervägande". Med andra ord dominerar de proinflammatoriska cytokinerna som utsöndras av typ 1 T-hjälparceller i sin patogenes. Dessa cytokiner innefattar TNF-a, IL-1p, interferon-y och IL-12. Samma cytokiner har också visat sig spela en aktiv roll vid akut allograftavstötning och reaktiv artrit. Å andra sidan tenderar Th2-cytokiner (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 och IL-13) att dominera i SLE, sklerodermi och kronisk GVHD. Th1 och Th2 cytokinerna är funktionellt antagonistiska mot varandra (13).

Det är därför logiskt att behandlingsmetoden för RA bör syfta till att specifikt antagonisera Thl-cytokinerna eller öka Th2-cytokinerna. Även om detta tillvägagångssätt kan tyckas vara något futuristiskt för närvarande finns det redan bevis på effekten av terapier som bygger på detta paradigm.

Th1 nerreglering som ett praktiskt tillvägagångssätt:

Synoviala makrofager utsöndrar IL-1p och TNFa, de huvudsakliga proinflammatoriska cytokinerna som är involverade i patogenesen av RA. Dessa cytokiner stimulerar synovial proliferation och syntes av kollagenas. Detta leder till nedbrytning av brosk, resorption av ben och inhibering av proteoglykansyntes. Det finns ett förstärkt uttryck av cellulära adhesionsmolekyler som orsakar amplifiering av inflammatorisk process. TNF-a-sekretion stimulerar frisättning av IL-1p, IL-6 och arakidonsyrametaboliter.

Nivåerna av IL-1p och dess mRNA har visat sig vara signifikant ökat i synovium och synovialvätska hos patienter med RA. Makrofagerna vid broskfrispannus-föreningsfrisättningen ökade mängderna av IL-1p.

För att reglera eller inhibera effektorfunktionerna hos dessa cytokiner in vivo har fyra allmänna metoder använts:

Lösliga receptorer:

Lösliga receptorer kan binda fria cirkulerande cytokiner och därigenom hindra dem från att binda till cellytreceptorerna. Fastän de saknar trans-membran och intra-cytoplasmatiska domäner, är deras bindningsaffinitet jämförbar med den för membranbundna receptorer. Dessa molekyler måste emellertid förbli inom cirkulationen under långa perioder för att vara effektiva. För att uppnå detta mål är ett sätt att säkra receptormolekylen med Fc-delen av humant IgG.

antikroppar:

Ett annat tillvägagångssätt är att använda anti-cytokinantikroppar. Affiniteten hos dessa antikroppar för målcytokinet bör vara mer än den hos cellytreceptorer.

Cell Surface Receptor Antagonists:

Dessa är biologiskt inaktiva proteiner som produceras genom rekombinant teknik, vilka konkurrerar med cytokinet för bindning till membranreceptorn på cellytan. Stora doser krävs eftersom detta tillvägagångssätt har visat sig vara ganska ineffektivt.

Uppreglering av inhibitoriska cytokiner:

Eftersom produkter av Th2-celler negativt reglerar Thl-funktioner, kan dessa användas med fördel för behandling av RA-Altså, både IL-4 och IL-10 undertrycker Thl-svar. IL-10 kan också öka uttrycket av IL-1-receptorantagonist (IL-1ra).

Resultat av kliniska prövningar:

TNF-a-blockerare:

etanercept:

Etanercept (Enbrel) är en löslig TNF-a-receptor II (p75) som är genetiskt fuserad med Fc-delen av humant IgG som binder TNF-alfa och har en längre halveringstid än den nativa lösliga receptorn. Det har godkänts av USA: s FDA för behandling av måttlig till svår RA-respons som inte svarar tillräckligt för minst en DMARD.

Effekt av Etanercept:

Följande studier har bekräftat effekten av etanercept i RA:

1. I en multicentrisk, dubbelblind placebokontrollerad studie etanercept (0, 25, 2 eller 16 mg / m 2 ) administrerades subkutant två gånger i veckan i tre månader. Den grupp patienter som fick 16 mg / m 2 visade att ACR-20 (American College of Rheumatology 20 procent) svarade på 75 procent jämfört med 14 procent för placebo, P <0, 001). Fördelen försvann emellertid snabbt efter avslutad behandling .

2. I en annan multicentrisk, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, randomiserades 234 patienter med aktiv RA, som hade ett otillräckligt svar på DMARD, två gånger per vecka subkutana injektioner av etanercept, 10 eller 25 mg eller placebo.

Vid sex månader, med användning av ACR-20-kriterier, reducerade etanercept signifikant sjukdomsaktivitet i den 25 mg dosbehandlade gruppen (59% mot 11% för placebo, P <0, 001). De motsvarande siffrorna för ett ACR-50-svar var 40 procent mot 5 procent för placebo (P <0, 001).

3. En annan försök utfördes för att se om tillsats av etanerceptbehandling skulle ge ytterligare fördel för patienter som endast hade delvis respons på metotrexatbehandling. Åttiofem patienter fick slumpmässigt tilldelats etanercept 25 mg eller placebo subkutant två gånger i veckan medan de fortsatte att ta emot metotrexat.

Vid 24 veckor hade patienter som fick etanercept plus metotrexat signifikant bättre resultat enligt alla åtgärder av sjukdomsaktivitet jämfört med dem som fick placebo + metotrexat. Ett ACR-20-svar uppnåddes med 71 procent jämfört med 27 procent för placebo medan ACR-50-svaret uppnåddes med 39 procent jämfört med 3 procent för placebo.

Den vanligaste biverkningen av etanercept är mild till måttlig reaktion på injektionsstället. Detta ses hos 37 procent av patienterna, i allmänhet under den första behandlingsmånaden. En praktisk lösning roterar injektionsstället.

Det finns cirka 3 procent förekomst av allvarliga infektioner och 15 procent förekomst av utveckling av anti-ds DNA-antikroppar. Så många som sex dödsfall har hänförts till allvarliga infektioner som uppkommer vid användning av etanercept hos 25 000 patienter.

Inga fall av SLE eller lymfoproliferativa störningar har rapporterats. Den exakta platsen för detta medel i behandlingen av RA undersöks fortfarande. Etanercept är kontraindicerat hos gravida och ammande kvinnor. Det bör också undvikas i närvaro av aktiv infektion. Lenercept, ett fusionsprotein som riktar sig mot den lösliga p55-receptorn av TNF har också studerats hos patienter med RA men det misslyckades med att ge någon kliniskt meningsfull förbättring.

infliximab:

Denna chimära (human / murin) IgGl-monoklonal antikropp (mAb) till TNFa (cA2 eller infliximab) visade sig vara effektiv i 2 olika studier. En nyligen genomförd stor studie har dock etablerat detta ämne som verkligt effektivt och bekräftat godkännandet av den amerikanska FDA för klinisk användning i RA.

I denna studie var 428 patienter som behandlades med metotrexat randomiserade till en av fem grupper: infliximab vid 3 mg / kg administrerad antingen varje månad eller varannan månad, infliximab vid 10 mg / kg administreras också varje månad eller varannan månad eller placebo . Alla patienter som fick aktiv terapi administrerades infliximab vid noll, två och sex veckor.

Vid 30 veckor observerades ett minimum ACR 20-svar hos 50, 60 och 20 procent av respektive lågdos-, högdos- och placebogrupperna; ACR 50-svaren sågs hos 25 till 30 och 5 procent av de infliximabbehandlade respektive placebogrupperna. Det fanns ingen statistisk skillnad mellan höga och låga doser, och månatliga och varannan månaders regimer.

Biverkningar:

I jämförelse med placebo + metotrexatgruppen i ovanstående studie upplevde infliximab + metotrexatgruppen fler biverkningar som huvudvärk, diarré, utslag, faryngit, rinit, hosta, övre luftvägsinfektion och urinvägsinfektion (32% mot 21%).

Två patienter utvecklade allvarliga infektioner 9 och 15 veckor efter behandling med mAb. Anti-dubbelsträngade DNA-antikroppar uppträdde hos 7 patienter (8%); en patient utvecklade kliniska manifestationer av systemisk lupus erythematosus.

Totalt har tre fall av SLE och sex fall av lymfoproliferativa sjukdomar beskrivits efter behandling med detta medel, hos patienter med Crohns sjukdom och RA. När det gäller förekomsten av lymfom kan inte bidrag från andra faktorer, såsom cytotoxiska medel, underliggande sjukdom etc. uteslutas.

Eftersom kroppen känner igen den murina delen av den chimära molekylen som främmande, är ett immunsvar monterat. Detta humana anti-kimära molekylantikropps (HACA) -svaret detekteras hos 40 procent av patienterna när infliximab används ensam. Huruvida det minskar den kliniska effekten är inte känd.

I ett försök att minska HACA-svaren och eventuellt förlänga varaktigheten av klinisk nytta administrerades infliximab i doser på 1, 3 och 10 mg / kg i kombination med metotrexat (7, 5 mg / vecka) metotrexat (MTX). Även om MTX-administrering verkade ha liten effekt på det maximala kliniska svaret, förlängde den längden av svaren i de flesta fall.

Utvecklingen av ett HACA-svar var omvänt relaterat till administrerad dos: 53 procent av patienterna som fick 1 mg / kg utvecklade antikroppar, jämfört med 21 procent av patienterna som fick 3 mg / kg och sju procent av de som fick 10 mg / kg. Samtidigt metotrexat minskade responsen till 15, 7 respektive 0 procent i dessa tre behandlingsgrupper.

D2E7:

Detta är en fullständig human rekombinant IgGl anti-TNFa monoklonal antikropp.

Följande är resultaten av kliniska prövningar:

I en fyra veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie; Enkla intravenösa infusioner på 0, 5 till 10 mg / kg administrerades till 120 patienter med eldfasta RA. Med hjälp av ett DAS-resultat uppnåddes förbättring hos 78 procent av patienterna som fick 10 mg / kg D2E7 jämfört med 19 procent av patienterna som fick placebo-infusioner. Behandlingen tolererades i allmänhet väl.

Öppna etikettstudier av repetitiva intravenösa infusioner med ungefär 2, 5 veckors mellanrum avslöjade underhållet av effekt. En dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie av veckovis subkutan administrering av D2E7 (0, 5 mg / kg) hos 24 patienter - med RA visade också förbättring. Med användning av ACR-20-kriterier observerades en responsfrekvens på 67 procent vid 12 veckor i den aktiva behandlingsgruppen jämfört med ett placebo-svar på 18 procent vid 3 veckor.

Interleukin-1-receptorantagonist:

Agonistverkan av lL-1 regleras delvis av en naturligt förekommande lL-1-receptorantagonist (IL-1ra). Det binder IL-1-receptorn med cellytan med stor affinitet men saknar receptoraktiviseringsaktivitet. IL-1ra frisätts huvudsakligen av monocyter och vävnadsmakrofager. Interleukin 1-ra hämmar prostaglandinproduktion genom synovialceller och kondrocyter och matrismetalloproteinasproduktion genom aktiverade synovialceller och artikulära kondrocyter.

Effekten av IL-1ra i RA studerades i en dubbelblind, placebokontrollerad 24-veckors multicenterstudie av 472 patienter med aktiv RA. Patienter randomiserades för att ta emot en av fyra behandlingar: IL-1ra i en dos av 30, 75 eller 150 mg / dag (själv administrerad subkutant) eller placebo.

Med hjälp av ACR-20-kriterier var det en signifikant förbättring av gruppen med högdoser (43 mot 27 procent för placebo). Vid 24 veckor var signifikant saktning av radiografisk progression med aktiv behandling som bestämt av seriella Larsen-poäng.

Transienta reaktioner på injektionsstället var de vanligaste biverkningarna som rapporterades, vilket resulterade i en fem procent tillbakadragningshastighet i högdosgruppen. Allvarliga infektioner utvecklade hos fem patienter i högdosgruppen kontra en individ som administrerats placebo.

I musmodellen av kollageninducerad artrit avskaffades sjukdomsuppkomsten genom transfektion av knäsynoviumfibroblasterna med IL-1ra-genen. Genterapi med retrovirala konstruktioner som kodar för humant IL-1ra är på gång hos patienter med RA.

Ett sådant tillvägagångssätt involverar avlägsnande av synovium från en patients led i avvaktan på total gemensam ersättning, transfektion av den med IL-1ra-genen och omplantering av den vid tidpunkten för gemensam ersättning. Hos tre patienter tolererades förfarandet väl och transgen dokumenterades. Ytterligare studier pågår för närvarande.

IL-6-antagonister:

Ökade synovialvätskenivåer korrelerar med sjukdomsaktivitet i RA. Cirkulationsnivåerna av IL-6, men inte TNFa eller IL-1β, är förhöjda hos barn med systemisk juvenil RA.A-murin anti-IL-6 mAb administrerades till patienter med RA i en fas 1 öppen studie med klinisk fördel.

Det har noterats att administrering av dessa antikroppar kan resultera i bildning av immunkomplex, vilket markant ökar cytokins halveringstid. Denna observation kan begränsa användningen av detta tillvägagångssätt kliniskt.

Hämmande cytokiner:

Interleukin-4:

I några djurmodeller av autoimmunitet har administreringen av lL-4, en hämmande cytokin, förbättrad klinisk sjukdom. I en nyligen genomförd studie reducerades produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner (TNFa och IL-1p) och PGE2 genom RA-synovialexplanterade märkningar när de transfekterades med IL-4-uttryckande adenovirus. Förundersökningar hos människor med RA har dock inte visat någon signifikant klinisk fördel. Ytterligare studier pågår.

Interleukin-10:

IL-10 är en endogen hämmare i vävnader hos patienter med RA. IL-10-nivåer ökar i serum- och synovialvätskor hos ILA-patienter, och IL-10-mRNA-uttryck ökas i mononukleära celler i perifert blod och synovialvätska celler hos RA-patienter.

Tillsats av neutraliserande monoklonala antikroppar mot IL-10 i RA-cellkulturer resulterade i ökade interferon-, TNFa-, IL-1b- och GM-CSF-nivåer. En fas I-multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie av daglig subkutant administrerad rekombinant human IL-10 initierades hos patienter med RA.

Tendenser mot förbättring observerades, i första hand med dosen på 5 μg% / kg. Biverkningar inkluderade mild reversibel dosberoende trombocytopeni och anemi. Ytterligare studier, inklusive kombinationen av IL-10 med MTX, är planerade.

Cytokin Manipulation och Autoimmunitet:

Manipulering av cytokinetätet av kropp med användning av molekylära tillvägagångssätt har visat sig vara associerat med autoimmuna fenomen.

Exemplen inkluderar följande:

1. Utvecklingen av anti-DNA-antikroppar har rapporterats hos så många som 15 procent av patienterna som behandlas med TNF-a-antagonisterna (lösliga receptorer och monoklonala antikroppar). Hittills har antalet fall av behandlingsrelaterat SLE förblivit litet, och autoantikropparna kvarstår inte när behandlingen avlägsnas.

2. Administreringen av IFN-y är associerad med utvecklingen av antinucleära antikroppar hos patienter med RA, såväl som induktion eller exacerbation av systemisk lupus erythematosus (SLE) hos de med RA och myeloproliferativa störningar.

3. Efter behandling med IFN-a har en ökad förekomst av thyroidit, RA och SLE rapporterats hos patienter med malignitet eller kronisk hepatit C-infektion.

Adhesionsmolekyler:

Celladhesionsmolekylerna uttryckta på endotelceller bestämmer emigrationen av leukocyter ut ur det intravaskulära facket på grund av deras förmåga att binda sina ligander närvarande på ytan av leukocyter.

Med avseende på T-cellerna finns det bevis för att interaktionen mellan leukocytfunktion antigen-1 (LFA-1) och intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1) spelar en roll i respektive. Det fanns ingen statistisk skillnad mellan höga och låga doser, och månatliga och varannan månaders regimer.

Biverkningar:

I jämförelse med placebo + metotrexatgruppen i ovanstående studie upplevde infliximab + metotrexatgruppen fler biverkningar som huvudvärk, diarré, utslag, faryngit, rinit, hosta, övre luftvägsinfektion och urinvägsinfektion (32% mot 21%). 33. Två patienter utvecklade allvarliga infektioner 9 och 15 veckor efter behandling med mAb.

Anti-dubbelsträngade DNA-antikroppar uppträdde hos 7 patienter (8%); en patient utvecklade kliniska manifestationer av systemisk lupus erythematosus. Totalt har tre fall av SLE och sex fall av lymfoproliferativa sjukdomar beskrivits efter behandling med detta medel, hos patienter med Crohns sjukdom och RA.34-36.Med beaktande av förekomsten av lymfom, bidrar bidrag från andra faktorer, såsom cytotoxiska medel, underliggande sjukdom etc. kunde inte uteslutas.

Eftersom kroppen känner igen den murina delen av den chimära molekylen som främmande, är ett immunsvar monterat. Detta humana anti-kimära molekylantikropps (HACA) -svaret detekteras hos 40 procent av patienterna när infliximab används ensam.

Huruvida det minskar den kliniska effekten är inte känd. Infliximab administrerades i doser på 1, 3 och 10 mg / kg i kombination med lågt dos (7, 5 mg / vecka) metotrexat (MTX). 38 Även om MTX administrationen verkade ha liten effekt på det maximala kliniska svaret, det förlängde längden av svaren i de flesta fall.

Utvecklingen av ett HACA-svar var omvänt relaterat till administrerad dos: 53 procent av patienterna som fick 1 mg / kg utvecklade antikroppar, jämfört med 21 procent av patienterna som fick 3 mg / kg och sju procent av de som fick 10 mg / kg. Samtidigt metotrexat minskade responsen till 15, 7 respektive 0 procent i dessa tre behandlingsgrupper.

D2E7:

Detta är en fullständigt human rekombinant IgG1 anti-TNF (monoklonal antikropp).

Följande är resultaten av kliniska prövningar:

I en fyra veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie administrerades enstaka intravenösa infusioner på 0, 5 till 10 mg / kg till 120 patienter med eldfasta RA.39. Med hjälp av ett DAS-resultat uppnåddes förbättring hos 78 procent av patienterna som fick 10 mg / kg D2E7 jämfört med 19 procent av patienterna som fick placebo-infusioner. Behandlingen tolererades i allmänhet väl. Öppna etikettstudier av repetitiva intravenösa infusioner med ungefär 2, 5 veckors mellanrum avslöjade underhållet av effekt.

En dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie av veckovis subkutan administrering av D2E7 (0, 5 mg / kg) hos 24 patienter med RA visade också förbättring. Med användning av ACR-20-kriterier observerades en responsfrekvens på 67 procent vid 12 veckor i den aktiva behandlingsgruppen jämfört med ett placebo-svar på 18 procent vid 3 veckor.

Interleukin-1-receptorantagonist:

Agonistverkan av IL-1 regleras delvis av en naturligt förekommande IL-1-receptorantagonist (IL-1ra). Det binder IL-1-receptorn med cellytan med stor affinitet men saknar receptoraktiviseringsaktivitet. IL-1ra frisätts huvudsakligen av monocyter och vävnadsmakrofager. Interleukin 1-ra hämmar prostaglandinproduktion genom synovialceller och kondrocyter och matrismetalloproteinasproduktion genom aktiverade synovialceller och artikulära kondrocyter.

Effekten av IL-1ra i RA studerades i en dubbelblind, placebokontrollerad 24-veckors multicenterstudie av 472 patienter med aktiv RA. Patienter randomiserades för att ta emot en av fyra behandlingar: IL-1ra i en dos av 30, 75 eller 150 mg / dag (själv administrerad subkutant) eller placebo.

Med användning av ACR-20-kriterierna var signifikant förbättring av högdosgruppen (43 mot 27 procent för placebo). Vid 24 veckor var signifikant saktning av radiografisk progression med aktiv behandling som bestämt av seriella Larsen-poäng. Transienta reaktioner på injektionsstället var de vanligaste biverkningarna som rapporterades, vilket resulterade i en fem procent tillbakadragningshastighet i högdosgruppen. Allvarliga infektioner utvecklade hos fem patienter i högdosgruppen kontra en individ som administrerats placebo.

I musmodellen av kollageninducerad artrit avskaffades sjukdomsuppkomsten genom transfektion av knäsynoviumfibroblasterna med IL-1ra-genen. Genterapi med retrovirala konstruktioner som kodar för humant IL-1ra är på gång hos patienter med RA. Ett sådant tillvägagångssätt involverar avlägsnande av synovium från en patients led i avvaktan på total gemensam ersättning, transfektion av den med IL-1ra-genen och omplantering av den vid tidpunkten för gemensam ersättning. Hos tre patienter tolererades förfarandet väl och transgenet dokumenterades.48 ytterligare studier pågår för närvarande.

IL-6-antagonister:

Ökad synovialvätskenivå korrelerar med sjukdomsaktivitet i RA.50. Cirkulationsnivåer av IL-6 men inte TNFa eller IL-1β är förhöjda hos barn med systemisk juvenil RA.51. En murin anti-IL-6 mAb administrerades till patienter med RA i en fas 1 öppen studie med klinisk fördel. Det har noterats att administrering av dessa antikroppar kan resultera i bildning av immunkomplex som markant ökar cytokins halveringstid.53 denna observation kan begränsa användningen av detta tillvägagångssätt kliniskt.

Hämmande cytokiner:

Interleukin-4:

I några djurmodeller av autoimmunitet har administreringen av IL-4, en hämmande cytokin, förbättrad klinisk sjukdom.54, 55 I en nyligen genomförd studie har produktionen av proinflammatoriska cytokiner (TNFa och IL-1β) och PGE2 genom RA Synoviala explanter reducerades märkbart när de transfekterades med IL-4-uttryckande adenovirus.56 Förundersökningar hos människor med RA har dock inte visat signifikant klinisk fördel. Ytterligare studier pågår.

Interleukin-10:

IL-10 är en endogen hämmare i vävnader hos patienter med RA.57. IL-10-nivåer ökar i serum- och synovialvätskor hos RA-patienter, och IL-10-mRNA-uttryck ökas i mononukleära celler i perifer blod och synovialvätskeceller av RA-patienter.58, 59. Tillägg av neutraliserande monoklonala antikroppar mot IL-10 i RA-cellkulturer resulterade i ökad interferon, TNFa, IL-1b och GM-CSF-nivåer.

En fas I-multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie av daglig subkutant administrerad rekombinant human IL-10 initierades hos patienter med RA.60. Trend mot förbättring observerades, i första hand med dosen 5 Hg / kg. Biverkningar inkluderade mild reversibel dosberoende trombocytopeni och anemi. Ytterligare studier, inklusive kombinationen av IL-10 med MTX, är planerade.

Cytokin Manipulation och Autoimmunitet:

Manipulering av cytokin-nätverket av kropp med molekylära tillvägagångssätt har visat sig vara associerat med autoimmuna fenomen ...

Exemplen inkluderar följande:

1. Utvecklingen av anti-DNA-antikroppar har rapporterats hos så många som 15 procent av patienterna som behandlas med TNF-a-antagonisterna (lösliga receptorer och monoklonala antikroppar). Hittills har antalet fall av behandlingsrelaterat SLE förblivit litet, och autoantikropparna kvarstår inte när behandlingen avlägsnas.

2. Administreringen av IFN-y är associerad med utvecklingen av antinucleära antikroppar hos patienter med RA, såväl som induktion eller exacerbation av systemisk lupus erythematosus (SLE) hos de med RA och myeloproliferativa störningar.

3. Efter behandling med IFN-a har en ökad förekomst av thyroidit, RA och SLE rapporterats hos patienter med malignitet eller kronisk hepatit C-infektion.62.

Adhesionsmolekyler:

Celladhesionsmolekylerna uttryckta på endotelceller bestämmer emigrationen av leukocyter ut ur det intravaskulära facket på grund av deras förmåga att binda sina ligander närvarande på ytan av leukocyter. Med avseende på T-cellerna finns det bevis för att interaktionen mellan leukocytfunktion antigen-1 (LFA-1) och intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM-1) spelar en roll i deras transmigration. I en öppen etikettstudie behandlades 32 patienter med RA med varierande doser mursk anti-ICAM-1 monoklonal antikropp.

Femtio procent av patienterna som fick höga doser av antikroppen visade förbättring. Biverkningar inkluderade feber, huvudvärk, illamående, kräkningar och hudutslag. Mänskliga antimusreaktioner var vanliga. Samma grupp utförde en annan studie, som inkluderade 10 patienter med tidig eller indolent RA.

En infusion gavs i 5 dagar, varefter 7 patienter uppvisade ett måttligt till markerat svar vid en mån av uppföljning. Svaret var kvar i 2 månader på 5 och mer än 7 månader hos 3 patienter av 10. Patienter med tidig och indolent RA verkade reagera bättre än de med långvarig och aggressiv RA. Upprepad grad av anti-ICAM-1 hos 8 patienter med aktiv RA orsakade negativa effekter som tyder på immunkomplexbildning. Den kliniska effekten reducerades också på grund av neutralisering orsakad av antikroppar mot den murina monoklonala antikroppen.

Putativa antigener (oral tolerering):

Eftersom kollagen II är implicerat som ett av de antydda autoantigenerna, gav kycklingkollagen oralt till RA-patienter i en placebokontrollerad studie i ett försök att inducera tolerering mot kollagen II. Fyra olika doser användes: 20/100/500/2500 mg per dag i 6 månader. Signifikant förbättring noterades med minsta dosen och närvaron av antikroppar mot kollagen II vid baslinjen var prediktivt för ett svar. Minst 2 andra försök av oralt kollagen i RA har misslyckats med att visa någon fördel.

Slutsats:

Från och med nu har endast de tillvägagångssätt som blockerar aktiviteten av TNF-a visat sig vara användbar vid behandling av aktiv RA. I kombination med metotrexat observeras ytterligare fördelar. Infliximab och etanercept verkar vara lika effektiva och dyra (Rs 2, 5 till 3 lakh per år).

Användningen av dessa biologiska medel kommer för närvarande att begränsas till patienter med RA som är partiella eller icke-svarande på optimala doser av konventionella DMARD. Ett litet antal fall av lymfoproliferativ sjukdom och SLE har utvecklats efter behandling med TNF-a-antagonisterna. Den sanna betydelsen av dessa siffror kommer endast att fastställas efter deras utbredda kliniska användning. Kliniska prövningar pågår för att bedöma om behandlingen kommer att kunna avsevärt fördröja den radiografiska utvecklingen av sjukdomen.