Typ III Överkänslighet och dess mekanism

Typ III Överkänslighet och dess mekanism!

Antigen-Antikroppskomplex (Immunkomplex):

Antigen-antikroppskomplex eller immunkomplex bildas när antikroppar binder till antigenerna. Varje immunoglobulinmolekyl kan kombinera med två identiska antigener genom Fab-regionerna.

Lösliga antigenmolekyler är tvärbundna med antikroppsmolekyler för att bilda en gitter (fig 17.1).

Avlägsnande av cirkulerande immunkomplex:

Antigen-antikroppskomplexen som bildas i cirkulationen bör avlägsnas. Annars kan immunkomplexen ackumuleras i omlopp och sådan situation är skadlig för värden. Fc-regionen av antigenbunden antikropp aktiverar det klassiska komplementssystemet, vilket resulterar i C3b-bildning. Aktivering av komplement med immunkomplex hjälper till effektivt avlägsnande av immunkomplex från cirkulation.

jag. Makrofager har ytreceptorer för antikroppar av C3b och Fc. Genom C3b-receptorerna och Fc-receptorerna uppslukar makrofagerna i mjälten immunkomplexen i cirkulation och nedbryter dem.

ii. Immunkomplexen binder också till RBC genom CR1-komplementreceptorer på membranet av RBC. Retikuloendotelcellerna i leverremsor immunkomplexen bundna till RBC (fig 17.2A och B).

III. Den klassiska komplementaktiveringen inhiberar bildningen av utfällande immunkomplex i cirkulation och den alternativa vägens aktivering löser upp immunkomplex som redan bildats. Sålunda undviks bildandet av större gitter av immunkomplex och följdavsättning av dessa större gitter i vävnader.

Tissue Deponering av immunkomplex:

Så länge immunkomplexen är närvarande i cirkulationen är de inte skadliga för värden. De biverkningar som inträffar när immunkomplexet deponeras i vävnader. När de en gång har deponerats i vävnader aktiverar komplexen en mängd potenta mediatorer av inflammation som orsakar en tillströmning av neutrofiler och monocyter till deponeringsstället.

↓

Neutrofilerna och monocyterna försöker svika immunkomplexen.

↓

Under deras försök att försvika immunkomplexen frigör fagocyterna toxiska produkter av syremetaboliter och olika proteaser och enzymer, vilket orsakar vävnadsskada kring platsen för immunkomplex deponering.

Anledningarna till deponering av immunkomplex i vävnader är inte tydligt kända. Dessutom är vävnadsdepositionen av immunkomplexa olika i olika sjukdomar (t ex i systemisk lupus erythematous, immunkomplexen deponeras huvudsakligen i glomeruli hos njurarna, vid reumatoid artrit deponerar komplexen i lederna medan njurarna sparar).

Fig 17.1: Gitterbildning genom immunkomplex.

Ett antigen kan ha två eller fler än två epitoper på dess yta. Därför kan två eller flera antikroppsmolekyler binda till ett enda antigen. Varje antikropp har två Fab-armar. Därför kan varje antikroppsmolekyl binda till epitoper på två antigenmolekyler. Således producerar bindning av många antikroppsmolekyler med många antigener en gitterbildning

Normalt avlägsnas immunkomplexen av det mononukleära fagocytiska systemet, särskilt i levern och mjälten. Generellt avlägsnas större komplex snabbt inom några minuter, medan mindre komplex cirkulerar under längre perioder. Även om immunkomplex kan kvarstå i cirkulationen under längre perioder är inte enkel uthållighet vanligtvis skadlig; problem uppstår när de läggs i vävnader.

De faktorer som är ansvariga för deponering av immunkomplex i vävnader förstås inte klart.

jag. Immunkomplexens storlek kan spela en viktig roll vid vävnadsavsättning av immunkomplex. Mycket stora komplex (bildade i stora antikroppsöverskott) avlägsnas snabbt från cirkulationen av fagocyter och är följaktligen relativt ofarliga.

Små och mellanliggande storlekskomplex (bildade i litet antigenöverflöde) cirkulerar längre och binder mindre avidly till fagocytiska celler. Därför föreslås det att småkomplex som bildas i ett litet antigenöverflöde kan vara ansvariga för vävnadsavsättning av immunkomplex.

Andra faktorer som kan påverka vävnadsavsättningen av komplex är:

jag. Laddningen av immunkomplexen

ii. Valens av antigenet

III. Aviditet av antikroppen

iv. Antigenens affinitet till olika vävnadskomponenter

v. Immunkomplexens tredimensionella (gitter) struktur.

Mekanism av typ III Överkänslighet:

De faktorer som är ansvariga för deponering av immunkomplex i olika vävnader är inte fullständigt kända. Immunkomplexet deponeras i renal glomerulus, leder och små blodkärl. De vävnadsavsatta komplexen aktiverar den klassiska komplementkaskaden (genom bindning av CI till Fc-regionen av immunglobulin i komplexet).

Aktiveringen av den klassiska komplementvägen leder till följande händelser:

Fig 17.2A och B: Avlägsnande av cirkulerande immunkomplex (CIC) med makrofager i mjälte och lever.

(EN) Bindningen av antikropp med antigen (och bildning av immunkomplex) aktiverar den klassiska komplementvägen. C3b-fragmenten som bildas under komplementaktivering faller på ytan av antigener. RBC-membranet har receptorer för C3b. C3b-molekylerna på ytan av antigener binder till C3b-receptorerna på RBC-membran.

Således binds de cirkulerande immunkomplexen till RBC genom C3b- och C3b-receptorer, och (B) När RBC rör sig genom sinusoiderna i levern och mjälten binder makrofagfodret sinusoiderna till Fc-regionerna av CIC genom Fc-receptorerna på makrofagmembran (Komplementreceptorerna på makrofagmembranet binder också till komplementkomponenterna på CICs).

Makrofagen remsor immunkomplexen från RBC-membranet och engagerar CIC: erna. CIC: erna försämras inom makrofagen.

jag. Infiltrering av neutrofiler (genom C5a, ett kemotaktiskt komplementfragment) till platsen för immunkomplex avsättning.

ii. De attraherade neutrofilerna försöker svika immunkomplexen. Eftersom komplexen avsätts över vävnaderna, kan neutrofilerna inte försvika komplexen. Följaktligen frisätter neutrofilerna ett antal ämnen (som prostaglandiner, lysosomala enzymer och fria syreradikaler) över komplexen. Dessa substanser skador vävnaderna vid stället för immunkomplex avsättning (Fig 17.3A-C).

Eftersom serumkomplementproteiner utnyttjas reduceras serumkomplementnivåer vanligen i immunkomplexa sjukdomar under sjukdomsaktivfasen.

Fig 17.3A till C: Cirkulerande immunkomplex avsättning på basmembranet av glomerulus av njure och den efterföljande immunkomplexa medierade skadorna av basalmembran.

(A) Specifika antikroppar binder till antigener i cirkulationen och bildar CIC. CIC-insättningen på basterns membran av glomerulus i njuren. På grund av antigen-antikroppsbindning aktiveras den klassiska vägen för komplementet och komplementfragmenten som bildas under komplementaktivering leder till den efterföljande skadorna av basalmembranet.

C3a och C5a-fragment verkar som kemotaxiner och lockar neutrofilerna till stället för CICs-deponering, (B) C3b-fragmentet som bildas under komplementaktivering faller på basmembranet. Den attraherade neutrofilen binder till C3b genom dess C3b-receptorer, och (C) Neutrofilen försöker bryta upp CICs och under denna process frisätter neutrofiler proteolytiska enzymer och andra toxiska ämnen över platsen för CIC-avsättning, vilket förstör basalmembranet

Fc-regionen av antikropp i immunkomplexet binder till Fc-receptorn på trombocyt och leder till följande händelser:

jag. Blodplättar ackumuleras och orsakar blodkoagulering. Följaktligen är små blodkärl anslutna till blodproppar. Sprängning av små blodkärl kan leda till blödning på platsen.

ii. Blodplättar frisätter vasoaktiva aminer och vävnadscelltillväxtfaktorer. Dessa tillväxtfaktorer kan vara ansvariga för cellproliferationen som finns i vissa immunkomplexa sjukdomar såsom reumatoid artrit och lupusnefrit.

III. Ökning av vaskulär permeabilitet (genom C3a och C5a anafylotoxiner).

Immunkomplexen i cirkulationen kan deponera i olika vävnader och leda till en immunkomplexmedierad inflammation vid de avsatta platserna.

jag. Deponering av cirkulerande immunkomplex i synoviala membran i lederna leder till inflammation i lederna (artrit).

ii. Deponering av cirkulerande immunkomplex i njureglomerulärt basalmembran orsakar glomerulonefrit.

III. Deponering av cirkulerande immunkomplex i blodkärlen i hud och andra organ leder till ett tillstånd som kallas vaskulit. Immun-fluorescerande studier av vävnader visar avsättningar av antigen-, antikropps- och komplementfragment i de lesioner som orsakas av immunkomplex avsättning.

Immunkomplexa medierade sjukdomar:

Termen "immunkomplexa medierade sjukdomar" hänvisar till en grupp sjukdomar som anses vara medierade av deponering av immunkomplex i vävnader.

Den första mänskliga sjukdomen, där cirkulerande immunkomplexer ansågs spela en patogen roll var serumsjukdom. Clemens von Pirquet och Bela Schick har beskrivit sin erfarenhet (i monografi "Die Serumkrankheit") med användning av häst anti-difteritoxin hos barn.

De fann att 8 till 13 dagar efter subkutan injektion av häst-anti-difteri-serum utvecklade barnen feber, illamående, kutanutbrott, artralgi, leukopeni, lymfadenopati och albuminuri.

De föreslog att reaktionsmönstret orsakades av interaktionen mellan värdantikropp (som bildades under de 8 dagarna efter injektion av hästserum) med hästserumproteinerna. De trodde att denna interaktion ledde till deponering av antigen-antikroppskomplex i vävnader, vilket resulterade i vävnadsskada. Men tekniken för att bevisa detta koncept var inte tillgängligt vid den tiden.

Arthusreaktion:

Arthusreaktionen kan definieras som ett lokaliserat område av vävnadsnekros som härrör från akut immunkomplexvaskulit som vanligen framkallas i huden. (Inflammation av blodkärl kallas vaskulit.) 1903 hypertoniserades Nicholas-Maurice Arthus kanin med ett protein.

Sedan injicerade han proteinet intraderalt i samma kanin. Detta gav en lokal inflammation vid injektionsstället i huden som utvecklades till hemorragisk nekrotisk sårbildning av huden. De antikroppar som bildas mot det injicerade proteinet binder antigenet (injicerat intra-dermaly) i dermis och bildade immunkomplex. Immunkomplexen utfälldes som fokalavsättningar i blodkärl och fixerade komplementet. Detta resulterade i ett lokaliserat immunkomplexmedierat inflammatoriskt svar som kallades Arthus-reaktionen.

En arthusreaktion ger ett ödem (och kanske blödning också) med en dåligt definierad kant. Det drabbade området innehåller antigen, antikropp, komplementskomponenter, neutrofiler, monocyter, plasmaceller och blodplättar. På platsen kan blodplättarna klumpa och leda till vaskulär blockering och nekros.

Arthusreaktioner är dock sällsynta hos människa. I människa förekommer en begränsad form av Arthus-reaktion vid injektionsställena för allergen under allergisk desensibiliseringsbehandling där upprepade injektioner av samma allergen ges i många månader till år.

Serumsjukdom:

Serumsjukdom var en vanlig sjukdom under preantibiotisk tid då antisera uppvuxen hos djur användes för att behandla ett antal infektionssjukdomar och giftiga sjukdomar. Till exempel gavs massiva doser av anti-tetanus serum (upphöjd i häst) till personer som lider av tetanus sjukdom.

De injicerade hästserumproteinerna erkändes som främmande antigen genom immunsystemet hos den behandlade personen och antikroppar bildades mot hästserumproteinerna. Dessa antikroppar binder till hästserumproteinerna i cirkulationen och bildade cirkulerande immunkomplex (CIC). CICs deponeras i vävnader, och aktiverade komplementsystemet som leder till vävnadsskada.

Symptomen på serumsjukdom uppträder 7 till 10 dagar efter seruminjektion. Patienter lider av feber, lymfkörtlar utvidgning och smärta och svullnad i lederna. Serumsjukdom är en självbegränsande sjukdom och avslutas eftersom fler och fler antikroppar bildas och immunkomplex tenderar att uppträda vid antikroppsöverskott.

Idag uppträder serumsjukdom hos transplanterade patienter som får intravenösa infusioner av hästserum som en källa till antilymphocytantikroppar för att undertrycka transplantatavstötningar.

Droginducerad serumsjukdom:

De flesta droger är dåliga immunogener eftersom de är små molekyler med molekylvikter på mindre än två tusen. Drogen kan emellertid fungera som en hapten genom att kombinera med vävnadsprotein i värden och inducera immunsvar mot läkemedels-värdproteinkomplexet.

Immunkomplex som innehåller läkemedlet, deponerar på endotela ytor av små blodkärl och aktiverar den klassiska komplementvägen, vilket resulterar i lokalt inflammatoriskt svar vid deponeringsstället för immunkomplex. Deponering av immunkomplex i små blodkärl orsakar vaskulit.

Vasculit hos de små blodkärlen i njureglomeruli leder till närvaron av RBC och albuminurin. Purpura (latinskt ord för lila) i huden på grund av blödning från blodkärl i huden uppträder också. De små blodkärlen i huden är igensatta med blodproppar. Hudbiopsi visar deponeringen av IgG och C3 runt de små blodkärlen.

Idag är de vanligaste orsakerna till serumsjukdom antibiotika, särskilt penicillin och dess derivat. Penicillin fungerar som hapten. Haptenisk penicillin binder till värdproteiner och inducerar en snabb och stark antikroppsbildning, vilket i sin tur leder till en typ III överkänslighetsreaktion. Andra droger som orsakar serumsjukdom är sulfonamider, tiuraciler, hydantoiner, p-aminosalicylsyra, fenylbutazon, tiazider och streptomycin. Utländska antisera och blodprodukter kan också inducera serumsjukdom.

Överkänslighet Pneumonit (Extrinsic Allergic Aiveolitis; EAA):

Överkänslighetspneumonit (HP) är en immunologiskt medierad inflammation i lungparenkymen. Alveolära väggar och terminala luftvägar påverkas på grund av upprepad inandning av olika organiska damm och andra medel. Ett antal agenter är inblandade som jordbrukarens lungas etiologiska medel. Många fall av HP innebär exponering för de termofila aktinomyserna. Mögelhö, ensilage, spannmål och sällskapsdjur är de vanliga orsakerna till orsakssamband.

Sera från de flesta av de drabbade individerna har utfällande antikroppar mot extrakt av mögelhö och detta resultat tyder på en typ III-medierad reaktion. (Efter inandning av antigenet bildas immunkomplex lokalt i lungorna.) Det finns emellertid många bevis, som tyder på att cellmedierade mekanismer i HP också spelar viktiga roller. Lungbiopsi visar inte egenskaperna hos vaskulit, en bild av immunkomplexmedierad inflammation.

Den tidiga reaktionen av HP karakteriseras av ökade polymorfa nukleära leukocyter i alveolerna och små luftvägarna. Därefter infiltrerar mononukleära celler in i lung- och formgranulomerna, vilket föreslår förekomsten av en klassisk överkänslighetsreaktion av fördröjd typ på grund av upprepad inandning av antigener.

Undersökning av "serumfetitiner" mot de misstänkta antigenen är ett viktigt diagnostiskt test. Effektiv behandling beror på identifiering och undvikande av antigenet.

Immunkomplex bildande i autoimmuna störningar:

Vid autoimmuna störningar fortsätter produktionen av autoantikroppar (på grund av den vedhållna autoantigenstimulansen). Följaktligen bildas fler immunkomplex och deponeringen av komplexen i vävnader är ansvarig för en av de viktiga komplikationerna i autoimmuna störningar.

Systemisk lupus erytematös (SLE):

Systemisk lupus erytematös är en multisystem autoimmun sjukdom associerad med ett antal immunologiska abnormiteter. Immunkomplex som bildas i SLE antas spela en kritisk roll i patofysiologin hos SLE. I SLE ökas den cirkulerande immunkomplexnivån. Eftersom komplementkomponenterna utnyttjas minskar serumkomplementnivån.

Renal involvering är en frekvent och allvarlig egenskap hos SLE. Sjuttiofem procent av SLE-patienter har nefrit. Immunkomplex deponeras i renal glomerulus och orsakar glomerulonephritis. Huvudmärket för immunkomplex glomerulonefrit är "granulärt (klumpigt humpigt) utseende av immunkomplexen på basalmembranet".

Bortsett från fortsatt bildning av immunkomplex kan defekt clearing av immunkomplex av makrofagerna i lever och mjälte också vara ansvarig för den ökade nivån av de cirkulerande immunkomplexen och den följdiga vävnadsavsättningen i SLE.

Immunkomplex formation under infektioner:

Vissa bakteriella, virus- och parasitiska infektioner orsakar fortsatt produktion av antikroppar. Detta leder i sin tur till ökad bildning av cirkulerande immunkomplex (infektionsmedel-antikroppskomplex). Dessa komplex kan deponeras i vävnader och orsaka skador på värdvävnaderna.

De mikrobiella antigenerna som vanligtvis är involverade i cirkulerande immunkomplexbildning är:

jag. Streptococcus pyogenes (grupp A Streptococcus)

ii. Mycobacterium leprae

III. Treponema pallidum

iv. Plasmodiumarter

v. Trypanasom arter

vi. Epstien-Barr-viruset

vii. Hepatit B-virus

viii. Hemoragisk denguevirus.

Akut Post Streptokock Glomerulonefrit:

Akut post-streptokocks glomerulonefrit följer följe- eller hudinfektioner (såsom skabb) med en av de "nefritogena" stammarna av grupp AP hemolytisk Streptococcus. Njurbiopsi avslöjar en "diffus, endo-kapillär proliferativ glomerulonephritis". Glomeruli infiltreras med polymorfer och monocyter. Immunofluorescensmikroskopi avslöjar avsättningar av IgG och C3. Den exakta naturen hos det involverade antigen-antikroppssystemet är inte känt. Det är troligt att antigenet härrör från grupp A Streptococcus.

Subakut bakteriell endokardit:

Vid subakut bakteriell endokardit ligger bakterierna på hjärtklaffarna i långvarig period. Följaktligen stimuleras immunsystemet under en längre period för att producera antikroppar mot bakterierna. Bakterie-antikroppskomplexen fångas i glomeruli och resulterar i glomerulonefrit.

Malaria:

Kroniska eller upprepade malariala infektioner med Plasmodium falciparum kan leda till deponering av malariaparasit-antikroppskomplex i njurarna. Följande glomerulonefrit kan resultera i ett tillstånd som kallas nefrotiskt syndrom.

Allmänna principer för behandling av immunkomplexa medierade sjukdomar:

1. Reduktion av inflammatoriska reaktioner:

Antiinflammatoriska läkemedel (som aspirin), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (såsom indometacin) och kortikosteroider används för att minska inflammatoriska reaktioner.

2. Suppression av immunreaktioner:

Kortikosteroider och cytotoxiska immunsuppressiva läkemedel (såsom cyklofosfamid, metotrexat, azathioprinel används för att undertrycka de autoimmuna reaktionerna. Men de toxiciteter som orsakas av de immunsuppressiva läkemedlen och de infektioner som uppträder sekundärt för immunosuppression skapar sig själva mer komplikationer hos patienten.

3. Flytande cirkulerande immunkomplex (Plasmaferes):

Patientens blod avlägsnas och centrifugeras. Supernatantplasma (innehållande immunkomplexen och antikropparna) kasseras och den cellulära komponenten återfusioneras till samma patient. Således minskar kvantet av cirkulerande immunkomplex som är ansvariga för sjukdomen.

Plasmaferes lindrar symtomen endast för en kortare varaktighet. Men själva autoimmuna processen behandlas inte av plasmaferes. Därför återkommer symptomen och tecknen igen och patienten kan behöva upprepad plasmaferes.