Korta anteckningar om död av programmerad cell
Programmerad celldöd är en inducerad och beställd process där cellen aktivt deltar i att skapa sin egen död.
Programmerad celldöd är en kritisk faktor för upprätthållandet av homeostatisk reglering av många celltyper. För varje cell finns en tid att leva och en tid att dö. Varje dag produceras miljontals leukocyter och frigörs från benmärgen i cirkulation. Leukocyterna har en halveringstid på bara några dagar. Efter några dagar dör leukocyterna genom programmerad celldöd. Om leukocyterna inte dör kommer ackumulering av leukocyter i blod, vilket kan störa blodets flytande natur.
Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2002 utdelades gemensamt till tre forskare, Sydney Brenner, Robert Horvitz och John Sulston för deras upptäckter angående "genetisk reglering av organs utveckling och programmerad celldöd". De använde nematoden "Caenorhabditis elegans" som modell och identifierade nyckelgenerna som reglerar programmerad celldöd. C. elegans är en liten transparent mask med kort generationstid, vilket hjälper till att följa celldelning direkt under mikroskopet. Programmerad celldöd eller apoptos är en evolutionärt konserverad process. Ryggradsdjur har utvecklat hela genfamiljerna som liknar cellododsgener.
Det finns två orsaker till att celler ska genomgå programmerad celldöd eller apoptos:
1. Programmerad celldöd behövs för att organismen ska kunna utvecklas korrekt.
jag. Apoptos orsakar resorption av tadpole-svansen vid tiden för dess metamorfos i en groda.
ii. Apoptisk död hos celler leder till avlägsnande av vävnader mellan fingrarna och tårna hos fostret.
III. Slipningen av endometrium (livmoderns inre lining) i början av menstruationen uppträder av apoptodis.
2. Programmerad celldöd är nödvändig för att eliminera värdceller, vilket kan vara ett hot mot värden.
jag. Celler infekterade med virus ska avlägsnas från kroppen. Cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) inducerar den apoptiska döden hos virusinfekterade celler genom enzymet granzym.
ii. Efter en önskad period av cellmedierat immunsvar bör CTL: erna elimineras. I annat fall kan CTL: erna orsaka skador på värden. CTL: erna inducerar apoptos bland dem själva. Vidare kan en CTL inducera apoptos i sig.
Cellerna som genomgår programmerad celldöd uppvisar många morfologiska förändringar, vilka benämns apoptos.
Följande morfologiska förändringar observeras i en cell som genomgår apoptotisk död:
jag. Minska cellvolymen.
ii. Modifieringar i cytoskelet, vilket resulterar i membranblödning.
III. Kondensation av kromatinet och nedbrytning av DNA i små fragment.
Den apoptiska cellen kasta många membranbundna apoptiska kroppar innehållande intakta organeller. De apoptotiska kropparna fagocytoseras av makrofager. Under apoptisk död frisätts inte innehållet i färgningscellen utifrån (Om de släpps ut till utsidan kommer de att påverka närliggande celler och inducera ett inflammatoriskt svar). Innehållet i den apoptiska cellen frigörs som membranbundna apoptiska kroppar och de apoptiska kroppen fagocytoseras av makrofagerna.
Funktionerna hos en cell som dör på grund av trauma (känd som nekros) skiljer sig från egenskaperna hos en cell som dör på grund av apoptos. Proteaserna som frigörs från en nekrotisk cell kan skada närliggande celler och materialen som frigörs från den nekrotiska cellen stimulerar ett inflammatoriskt svar, vilket leder till inbjudan av inflammatoriska celler till platsen för nekrotisk cell. Läget av cellulärt innehåll från en apoptisk cell minimeras så att närliggande celler inte påverkas och inflammatoriska svar inte induceras.
Stimulansen eller signalen för apoptos kan komma från utsidan av cellerna (extrinsic) eller inuti cellerna (inneboende eller mitokondriella).
jag. De extrinsiska signalerna inducerar apoptos genom (a) bindning av de extrinsiska dödsinducerande liganderna till cellytreceptorer och (b) genom inverkan av enzymgranzym utsöndrat av cytotoxiska T-celler. Granzyme inducerar apoptisk död hos virusinfekterade celler och neoplastiska celler.
ii. Efter en stress på cellerna (som exponering för strålning eller kemikalier eller virusinfektioner) initieras de inbyggda signalerna. I allmänhet initierar de inbyggda signalerna apoptos via mitokondriernas medverkan.
kaspaser:
Caspaser är cytoplasmatiska proteaser. Caspaser skiljer sig från andra proteaser genom att caspaser har en essentiell cystein i sina aktiva ställen. Caspaserna klarar också målproteinerna vid särskilda asparatrester. Caspaser är närvarande i cytoplasman i en inaktiv prekursorform kallad procaspaser. Procaspaser klyvas för att befria de aktiva caspaserna. Procaspasen i cytoplasman aktiveras av många intracellulära och extracellulära signaler. Hittills har mer än 10 humana caspaser identifierats.
Under apoptos klyvs det kromosomala DNA till små nukleosomala enheter. De cytoplasmatiska enzymerna caspaser orsakar nukleär nedbrytning genom olika mekanismer.
jag. Ett enzym, kaspasaktiverat DNas (CAD) orsakar fragmentering av DNA i nukleosomala enheter (såsom ses i DNA-laddningstest). Normalt finns CAD som ett inaktivt komplex med ICAD (inhibitor av CAD; DNA-fragmenteringsfaktor 45). Caspaser, inklusive caspase-3, klyver ICAD och släpper ut CAD, vilket i sin tur orsakar snabb fragmentering av nukleärt DNA.
ii. Enzympoly (ADP-ribos) -polymeras (PARP) är involverad i reparation av skadat DNA. Caspase-3 klyver PARP och förhindrar DNA-reparationsfunktionerna för PARP.
III. Caspaser inaktiverar DNA-topoisomeras II, som är väsentligt för replikation och reparation av DNA.
iv. Caspaser bryter ner de strukturella proteinerna i kärnmatrisen och cytoskeleten och leder till kollaps av kärnan och cytoplasman. Laminer är intranukleära proteiner som håller formen av kärnan och förmedlar interaktioner mellan kromatin och kärnmembranet. Caspase-6 bryter ned laminerna vilket resulterar i kromatinkondensation och nukleär fragmentering.
v. Caspaser bryter ner proteinerna som krävs för cellcelladhesion, vilket resulterar i frisättning av apoptiska celler från intilliggande celler.
vi. Ett antal signalerande molekyler, cellcykelregulatorer och transkriptionsfaktorer nedbryts av caspaser.
Caspaserna fungerar i en kaskad liknande mode, som kaskadaktivering av komplementkomponenter under komplementaktivering. Det finns ett antal mekanismer genom vilka caspas-kaskaden kan aktiveras.
1. Dödsinducerande ligander binder till cellytreceptorerna.
↓
Initiator caspaser, såsom caspase-8 eller kaspas-10, aktiveras.
↓
Initiator caspaser aktiverar andra caspaser i en kaskad.
↓
Denna kaskad leder slutligen till aktiveringen av effektorcasper, såsom caspas-3 och caspas-6. Dessa effektorkasper är ansvariga för klyvningen av de nyckelcellulära proteiner som leder till de morfologiska förändringarna i celler som genomgår apoptos.
2. Cytotoxiska T-celler utsöndrar enzymer perforiner och granzym.
↓
Enzymperforerna stansar små hål i cellmembranet i målcellen (såsom en virusinfekterad cell).
↓
Enzymgranzym träder in i cellen genom porerna och aktiverar caspaser 3, 7, 8 och 10. De efterföljande händelserna leder till cellens nukleära skada.
3. Mitokondrier är också viktiga regulatorer av caspas-kaskaden och apoptos.
Cytokrom c som frigörs från mitokondrier binder till det cytosoliska proteinet Apaf-1.
↓
Ovanstående interaktion stabiliseras av ATP och leder till bildandet av en hjulliknande struktur bestående av 7 molekyler vardera av Apaf-1, cytokrom c och ATP. Denna hjulliknande struktur kallad apoptosom medger rekrytering av 7 molekyler procaspas-9 till komplexet.
↓
Prokapas-9 aktiveras till caspas-9 (Den exakta mekanismen för aktivering av procaspas-9 till kaspas-9 är inte känd).
Bcl-2 Proteiner och Apoptos:
Genen Bcl-2 (B-celllymfom-2) kodar för proteiner som hämmar apoptos. Ursprungligen upptäcktes Bcl-2-genen i cancer-B-celler som kallades B-celllymfom. Bcl-2-genen (i B-celllymfom) ligger vid brytpunkten för en kromosomal translokation. Bcl-2-genen förflyttas till ett immunoglobulin-tungkedjeläge som resulterar i en transkriptionell aktivering av Bcl-2-genen.
Följaktligen finns överproduktion av Bcl-2-protein. Ökad nivå av Bcl-2-proteiner hämmar normala apoptotiska cellsignaler och förhindrar apoptos (Man tror att de högre nivåerna av Bcl-2-protein i den transformerade B-cellen hjälper de transformerade cellerna att bli cancerceller genom att hämma de apoptiska signalerna).
Apoptos genom mitokondriella vägar styrs av en familj av proteiner relaterade till humant onkoprotein Bcl-2. De flesta av Bcl-2-proteinerna är integrerade membranproteiner av cytoplasmatiska organeller, såsom endoplasmatisk retikulum, yttre kärnhölje, inre plasmamembran och mitokondrier.
Intressant är att Bcl-2-familjeproteinerna faller i två grupper med biologiskt motsatta effekter. Några av proteinerna främjar apoptos (såsom Bad och Bax), medan andra (såsom Bcl-2 och BcIX L ) hämmar apoptos. Utfallet av en apoptisk signal i en cell kan bero på balansen mellan pro-apoptiska och antiapoptiska Bcl-2-proteiner. Överskott av pro-apoptiska proteiner kan leda till celldöd, medan överskott av antiapoptiska proteiner kan förhindra celldöd. Det föreslås att de pro-apoptiska åtgärderna hos Bax och Bad förhindras av Bcl-2 och BclX L.
Mitokondrier och apoptos:
Mitokondrier spelar viktiga nyckelroller i regleringen av programmerad celldöd. Mekanismen genom vilken Bax-protein verkar i apoptos är inte känd.
Det föreslås att Bax-proteiner bildar porer i mitokondriellt yttre membran
↓
Den mitokondria cytokrom c och apoptos inducerande faktorn (AIF) flyr genom porerna i cytoplasman.
↓
Cytokrom c bildar apoptosomet (med Apaf-1 och ATP) och aktiverar caspase-9.
Bcl-2 och BcIXl menas att förhindra porbildningen av Bat och Bax på mitokondrialt membran.
Dödsreceptorer och apoptos:
Död receptorer är receptorer närvarande på ytan av celler. Vid bindning med specifika ligander sänder dödsreceptorerna de apoptiska signalerna in i cellen. Dödsreceptorerna hör till tumörnekrosfaktorns (TNF) gen-superfamiljen. Förutom apoptos inducerar dödsreceptorerna också många andra funktioner.
De mest kända dödsreceptorerna är:
jag. Fas (CD95)
ii. TNFRl (TNF-receptor 1)
III. TRAIL (TNF-relaterad apoptosinducerande ligand)
Apoptos genom fasmolekyler:
Fasmolekylerna för transmembrandödreceptorfas är närvarande på cellens yta. De cytoplasmatiska delarna av Fas har dödsdomener (DD).
↓
Cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) uttrycker FasL på deras yta. FasL (Fas ligand) är en trimer. Förening av Fas-molekyler (på målcellyta) med FasL (på CTL) främjar trimeriseringen av Fas-molekyler.
↓
Vid trimerisering av Fas-molekyler samlas de intracellulära dödsdomänerna i Fas tillsammans.
↓
Ett adapterprotein som heter FADD (Fas-associerad dödsdomän) associerar med dödsdomänerna i Fas.
↓
FADD har en domän som heter death effector domain (DED). Dödseffekterdomen tillåter bindning av procaspaser-8 (även känd som FLYS) till CD95-FADD-komplexet [Komplexet av proteiner CD95-FADD och procaspas-8 är känt som DISC (dödsinducerande signalkomplex)].
↓
Procaspase-8 är klyvt och caspase-8 bildas. Caspase-8 utlöser verkan av utförande casaser, såsom caspase-9.
Fasmolekyler Spela viktiga apoptiska roller i tre situationer:
1. Cytotoxisk dödande av virusinfekterade celler medieras genom interaktionerna av Fas (på virusinfekterade celler) med FasL på ytan av CTL.
2. Fasmolekyler på ytan av aktiverade CTL binder med FasL (på samma cell) och leder till apoptos av CTL. Fas-medierad eliminering av aktiverade CTL är en av de mekanismer som är ansvariga för avlägsnandet av aktiverade CTL när det cellmedierade immunsvaret inte längre krävs av värden.
3. Celler på de immunfördelade ställena (såsom främre kammaren i ögat och testiklar) föreslås att uttrycka höga nivåer av FasL på deras yta. FasL på dessa celler associerar med Fas-molekyler på de inflammatoriska cellerna (som kan komma in på de privilegierade ställena) och leda till eliminering av inflammatoriska celler. Följaktligen flyger cellerna i de immunfördelade platserna från den inflammatoriska attacken och överlever. FasL-molekyler på ytan av celler i de immunfördelade ställena antas vara ansvariga för dessa cellers privilegierade natur.
Apoptos genom TNFR1:
Tumörnekrosfaktor (TNF) produceras av T-celler och aktiverade makrofager. TNF binder till TNF-receptor 1 (TNFRI) och initierar flera effekter i cellen.
jag. TNF-TNFR1-bindning kan leda till aktiveringen av NF-kB och AP-1, vilket i sin tur leder till induktion av ett antal proinflammatoriska och immunmodulerande gener.
ii. TNF-TNFRl-bindning kan leda till apoptos.
TNF-TNFRl-bindning leder till trimeriseringen av TNFRl och klustring av intracellulära dödsdomäner av TNFR1.
↓
En adaptermolekyl som heter TRADD (TNFR-associerad dödsdomän) binds till dödsdomänen för TNFRI.
↓
TRADD kan rekrytera ett antal olika proteiner till den aktiverade TNFRl1.
↓
Rekrytering av TRAF2 (TNFR-associerad faktor 2) leder till aktiveringen av NF-kB och JNK / AF-1-signaleringsvägen.
1. Rekrytering av FADD leder till induktion av apoptos, genom rekrytering och klyvning av procaspase-8.
2. Ett annat adapterprotein som heter RAIDD kan associeras med TNFRI, vilket leder till rekrytering av caspase-2. Följaktligen induceras apoptos.
Apoptosinduktion av TRAIL (TNF-relaterad apoptosinducerande ligand):
Induktionen av apoptos med TRAIL liknar induktion av apoptos genom Fas på många sätt. TRAIL binder till receptorer DR4 eller DR5 på cellytor och inducerar apoptos. De exakta mekanismerna är emellertid ännu inte kända.
Det finns proteiner som kallas avkokningsproteiner (DCR1 och CCR2), vilka konkurrerar med DR4- och DR5-receptorer för bindning till TRAIL. Dessa dekoderreceptorer förhindrar apoptos.
p53 och apoptos:
p53 är ett DNA-bindande protein en transkriptionsaktivator. När DNA skadas ökar de skadade cellerna sin p53 proteinproduktion. p53 är en potent inducerare av apoptos. Man tror att p53 fungerar som en sensor för DNA-skada och har kallats "genomsvaktens skydd".
Mutationer i gen p53 kan störa den apoptiska döden hos en cell. Muterad p53-gen som producerar ett defekt p53-protein finns ofta i många cancercellstyper.
Virus och apoptos:
Vissa virus manipulerar den apoptiska mekanismen till deras fördel och säkerställer deras överlevnad genom att förhindra den apoptiska döden hos cellen där de lever.
Cancer och apoptos
Det föreslås att den apoptotiska mekanismen hämmas i cancercellerna. Följaktligen dör inte cancercellerna genom apoptos.
HIV och apoptos:
CD4 + T-cellnummer minskar successivt hos HIV-infekterade individer. Mekanismerna bakom minskningen av CD4 + T-celler hos HIV-infekterade individer är inte tydligt kända. Apoptisk död av CD4 + T-celler föreslås som en av de möjliga mekanismerna. HIV-infekterade och HIV-oinfekterade CD4 + T-celler uttrycker Fas-molekyler på deras yta. HIV-infekterade CD4 + T-celler uttrycker också höga nivåer av FasL på deras yta. FasL på HIV-infekterade CD4 + T-celler binder till Fas-molekyler på oinfekterade CD4 + T-celler och inducerar apoptos i de oinfekterade cellerna vilket resulterar i en minskning av antalet CD4 + T-celler. HIV / ne-genen antas vara ansvarig för den höga nivån av FasL-uttryck på HIV-infekterade CD4 + T-celler.
Kväveoxid och apoptos
Kväveoxid (NO) är en viktig signalmolekyl. NEJ är inblandad i reglering av olika processer som vasodilatation, neuronfunktion, inflammation och immunfunktion. NEJ kan framkalla apoptos och det kan också skydda en cell från apoptos. De olika effekterna av NO beror på dosen av NO, de involverade cellerna och många andra faktorer.
NEJ har visats hämma apoptos i leukocyter, hepatocyter, endotelceller och trofoblaster.
Det finns många mekanismer genom vilka ingen fungerar som en antiapoptisk signal:
jag. Nitrosylering av caspaser, såsom caspas 1, 3 och 8 resulterar i inaktivering av caspaser.
ii. NEJ uppregulerar värmechockprotein 70 och följaktligen blockera rekrytering av procaspas-9 till apoptosom.
III. NEJ uppregulerar Bcl-2 och BcIX L och följaktligen hämmas cytokrom c-frisättning från mitokondrier.
