Motståndskraftig malaria: Aktuell situation och förvaltningsstrategi

Resistent malaria: nuvarande situation och strategin för hantering!

av

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Introduktion:

500 hundra miljoner människor lever i malaria endemiska områden. Det finns 300-500 miljoner nya fall av malaria årligen. Varje år finns det 1, 5 - 2, 7 miljoner dödsfall på grund av malaria globalt. 200 - 300 barn dör varje timme. Mellan 1981 och 1996 var det 20-40 miljoner dödsfall på grund av malaria ensam mot 2 miljoner dödsfall på grund av HIV-infektion. Det är den näst vanligaste dödsorsaken på grund av smittsamma sjukdomar, där TB är den vanligaste.

Enligt NMEP Survey Report (1995) har "National Average" av Plasmodium falciparum (Pf) malaria stigit till 34, 5 procent från en mager 9, 34 procent 1972. Förekomsten av Plasmodium vivax (Pv) är 60-70 procent blandad infektion 4 - 8 procent och Pf 30 - 45 procent.

Komplicerade malariasyndrom som cerebral malaria står för 2 - 5 procent fall. Morbiditet och mortalitet i malaria beror huvudsakligen på Pf-läkemedelsresistens i det indiska sammanhanget med avseende på klorokinresistent Pf-malaria. Emellertid rapporteras även Pf-motstånd mot andra anti-malarialer och Pv-resistens mot klorokin.

Läkemedelsresistens:

WHO (1967) har definierat "Resistance" som "parasitens förmåga att överleva och / eller föröka sig trots administrering och absorption av ett läkemedel i doser lika med eller högre än de som normalt rekommenderas men inom gränserna för tolerans hos patienten. '

Klassificering av motstånd:

en. Känslig: Fullständig clearance av blodfilm av aseksuell parasit inom 6 dagar efter inledande av terapi utan efterföljande rekrytescens inom 28 dagar.

b. R-1-resistens: Rensning av aseksuell parasit inom 6 dagar efter inlärning av terapi följt av rekrytescens inom 28 dagar.

c. R-II Resistance: Markerad reduktion (> 75%) men mindre än fullständig clearance av asexual parasitemi inom 6 dagar.

d. R-III Resistance: Mindre än 75 procent minskning av aseksuell parasitemi inom 6 dagar.

Plasmodium Resistance:

Resistens mot anti-malarials observerades först 1910 när kininresistens rapporterades från Brasilien. År 1948 misslyckades proguanil att uppvisa förväntat terapeutiskt svar hos patienter med Pf och Pv-malaria från Malaya. Andra läkemedel mot vilka resistens har rapporterats är pyrimetamin (från Venezuela 1962), Mepacrine (från Thailand och afrikanska länder 1980-talet), sulfadoxin-pyrimidin (från Thailand, SE Asien, Sydamerika och Sydafrika 1980-talet) och Mefloquine ( från Thailand, Burma och Kambodja 1988).

Uppkomsten av resistens mot klorokin av plasmodiumstammar misstänktes i Thailand 1967 och bekräftades i Pf malaria i Colombia 1969. År 1989 rapporterade Rickmann KH et al en klorokinresistent stam av Plasmodium vivax från Papua Nya Guinea. Därefter rapporterade Schwartz et al (1991) från Indonesien och CN (1994) från Mumbai också liknande stammar.

Läkemedelsresistens i Indien:

Klorokinresistens, i Indien rapporterades först från Diphu-området i Karbi Anlong-distriktet Assam 1973. År 1974 upptäcktes ett annat resistent fokus i Nowgaon-distriktet, även i Assam. Därefter rapporterades vidsträckt klorokinresistens från Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram och Nagaland.

Dessa observationer krävde övervakning av läkemedelskänslighet i större skala. Under det operativa forskningssystemet för direktoratet för NMEP övervakar 13 lag Pf-känslighetsstatus för klorokin och andra anti-malariala läkemedel från och med 1978. Ett av dessa lag utförs försök med alternativa droger. Från 1978 till slutet av 1998 har dessa lag studerat i-vivo 13, 614 P. falciparum fall.

In vivo-resistensstudier med sulfa-pyrimidin har visat resistens mot denna läkemedelskombination i en liten andel i de nordöstra delstaterna, västra Bengalen, Kolar-distriktet Karnataka, Bhopal City of Madhya Pradesh och Tripura. In vivo-resistens mot kinin vid RI- och RIII-nivåer har rapporterats från Sairang PHC i Lunglei-distriktet i Mizoram.

In vivo-tester utfördes med kloroquin-, amodiakin-, sulfapyrimidinkombination, kinin och mefloquin. Resistens mot mefloquine observerades i distriktet Surat i 26, 3 procent av isolaten men i East Godavari studerades endast ett isolat och befanns resistent.

Anti-Malarials används i resistent malaria:

En idealisk anti-malariell bör ha följande egenskaper:

(a) Det ska ha en snabb feber (FCT) och parasitklareringstid (PCT)

(b) Det ska vara effektivt som en enstaka dos.

c) Det bör inte finnas något korsmotstånd bland droger

(d) Det ska vara billigt.

(e) Det ska ha minimala eller inga biverkningar

(f) Det ska vara säkert under graviditet och barndom.

Kinin:

Kinin har använts i över tre århundraden. Det verkar genom att störa parasitens lysosomala funktion och nukleinsyrasyntesen. Cinchona alkaloiderna är aktiva mot alla arter av malaria inklusive klorokinresistenta stammar av Plasmodium falciparum (Pf). Rutinmässig EKG-övervakning är onödig, när kinin används till patienter med tidigare normal hjärta.

Lastdos är 20 mg / kg kininsalt i 300 ml dextrosvatten, som ska infunderas över 4 timmar och ska användas vid allvarliga infektioner. Alternativt kan 5-7 mg / kg salt ges genom infusionspump under 30 minuter. Underhållsdos är 10 mg / kg administrerad åtta timmar. Total behandlingstiden med både parenteral och oral route är 7 dagar.

kinidin:

Quinidin är mer aktivt än kinin, men är också mer kardiotoxiskt och dyrt. Quinidin har en fyrfaldig effekt på hjärtat. Elektrokardiografisk övervakning krävs så att infusionshastigheten kan minskas om korrigerat QT-intervall förlängs mer än 25 procent av baslinjevärdet. Lastdos är 10 mg / kg, administrerad över 1 timme.

Underhållsdos är 0, 02 mg / kg / min under EKG-övervakning i högst 3 dagar. Allvarliga centrala nervsystemet och kardiovaskulära systemets toxiska effekter under anti-malariell behandling är sällsynta. Quinidin ska aldrig administreras genom bolusinjektion, eftersom det kan leda till dödlig hypotension.

Sulfonamid (500 mg) och pyrimetamin (25 mg) kombination:

Detta är effektivt mot läkemedelsresistent Pf. Sulfonamider verkar på intraderytrocytiska former medan pyrimethamin verkar på den primära vävnadsfasen. Sulfonamider har liten eller väldigt försumbar verkan på asexuala stadier av Pv. Dos är tre tabletter samtidigt (stat) hos vuxna. Motstånd mot detta läkemedel är dock utbredd. Maloprim är en kombination av dapson (100 mg) och pyrimetamin (25 mg). Det är indicerat för användning i läkemedelsresistent Pf Resistens mot detta läkemedel är emellertid också utbredd.

meflokin:

Mefloquine är en syntetisk förening som är relaterad till kinin. Det bildar toxiska komplex med fritt hem som skadar parasitmembranet. Det är indicerat för kemoprofylax och behandling av läkemedelsresistent P. falciparum. Dos (enligt WHO-rekommendationer) är 15 mg / kg. Om dosen överstiger 1000 mg, ska den ges i två uppdelade doser 8 timmar från varandra. Fever clearance time (FCT) är 64 timmar. Det bör undvikas hos patienter på betablockerare, under graviditet och hos epileptiska och psykiatriska patienter. Det finns dock rapporter i litteratur om dess säkerhet under graviditeten.

Halofanterine:

Halofanterin är mer aktiv än mefloquin. Det har ingen åtgärd mot hypnozoiter. Men dess orala biotillgänglighet är dålig och variabel. Dosen är 500 mg var 6: e timme för 3 doser. Det indikeras hos patienter med abnormt långvarigt QT-intervall. Det bör inte uppvisas för att behandla tidig rekrytercens (inom 28 dagar) efter behandling med mefloquin, eftersom den förstärker hjärt- och CNS-biverkningarna. Det är kontraindicerat under graviditet och amning.

Artemisininer (Qinghaosu):

Dess derivat är den snabbast verkande av alla anti-malarials. De koncentrerar sig i parasiterad RBC där de producerar fria radikaler som skadar parasitmembranet. De har kortast FCT, 30, 08 timmar och PCT på 40, 32 timmar av alla anti-malarials. Fyra föreningar har använts nämligen artemisinin, artesunate, artemether och arteether.

Artesunate är 20 - 100 gånger mer potent än artemether. Artemisininer och dess; derivat är effektiva mot alla intra-erytrocytiska fomier. Anti-parasitiska effekter på de yngre ringformerna hindrar dem från att utvecklas till de mer mogna patogena formerna. De är kortverkande och så inte användbara för kemoprofylax. De är inte effektiva mot gametocyter och hypnozoiter också.

Doserna är som nämnts nedan:

en. Artemether: En laddningsdos på 3, 2 mg / kg IM på första dagen, följt av 1, 6 mg / kg IM från dag 2-5.

b. Artesunate: 1 mg / kg (två doser) IM / IV vid ett intervall på 4-6 timmar på första dagen, följt av 1, mg / kg en gång om dagen i 5 dagar.

c. Arteether: Dos är 150 mg djup IM OD i 3 dagar endast hos vuxna.

d. Artmisinin: 10 mg / kg IV två gånger dagligen på första dagen följt av 10 mg / kg IV OD på dag 2-5.

Laddningsdos bör inte ges om kinin / kinidin har givits under de föregående 25 timmarna eller Mefloquine har använts under de föregående 7 dagarna. Artesunate är den snabbast verkande av de tillgängliga föreningarna. Suppositorier av artemisininer är nu tillgängliga och är lika effektiva som parenterala läkemedlet. I två senaste jämförande studier accelererade behandling med intra-muskulär artemeter påskyndad parasitspärrning men förlängd återhämtningstid från koma (endast litet) och minskade inte mortaliteten signifikant jämfört med kinin.

Resultatet bekräftar att artemether är ett acceptabelt och väl tolererat alternativ till kinin i svår malaria, men en slutlig bedömning med avseende på mortalitet borde vänta på en systematisk översikt (meta-analys) av dessa såväl som andra nyligen genomförda studier. Säkerheten för artemisinin och dess derivat har inte fastställts under första trimestern av graviditeten.

WHO-rekommendationen för JVIDR-malaria är genom munnen 40 mg kapslar i minst tre dagar med en enda dos mefloquin. Denna strategi ger ett snabbt första terapeutiskt svar, samtidigt skyddar artemeterföreningarna från resistens, eftersom det andra anti-malariala läkemedlet bör eliminera kvarvarande parasit.

Pyronaradin (Malaridin):

Det utvecklades av den kinesiska akademin för förebyggande medicin 1970. Det hämmar hemoglobinnedbrytning av parasiten. Den första kliniska prövningen utanför Kina publicerades i Lancet (1996). FCT var 3 dagar och PCT var 4 dagar. Dosen är totalt 1, 2 gram, 0, 3 g IM eller IV, 2 doser 8 timmar från varandra på första dagen och 0, 3 g OD på andra och tredje dagen.

Malarone:

Det är en kombination av Atovaquone (250 mg) och Proguanil (100 mg). Det introducerades först i Australien 1998. Kombinationen är synergistisk och mycket effektiv. Dosen är 4 tabletter dagligen i 3 dagar.

Desferoxamine:

Det kelaterar järn. Det förbättrar clearance av P. falciparum. När de används ensamma är rekrytescenserna höga. Det kan kombineras med kinin. Det påskyndar upphetsning hos cerebrala malariapatienter.

Bulaquine:

Det är en forskningsprodukt av CDRI Lucknow. Det verkar på Pv persistenta vävnadsfas och rekommenderas för dess radikala botemedel. Dos är 25 mg en gång om dagen i 5 dagar.

Etaquine:

Det är en nyutvecklad långverkande primaquine som läkemedel. Det kan snart vara tillgängligt för radikal botemedel. Andra anti-malarialer innefattar tetracyklin, doxycyklin, klindamycin, mepacrin, erytromycin, benflumentol, hydroxipiprakin, trioxaner, tetraoxaner, peroxider och azitromycin.

Multi-Drug Resistant Malaria:

Läkemedel rekommenderas för användning är mefloquin, halofanterin och kinin med tetracyklin. En tredagars kollin av clindamycin med kinin har visat sig vara effektiv i områden med endemisk sjukdom men det finns tillräckliga bevis på deras effektivitet hos individer utan immunisering.

Läkemedel som omvänd motstånd:

Kalciumkanalblockerare som nifedepin och verapamil, tricykliska föreningar och H1-receptorblockerare som cyproheptadin kan effektivt övervinna klorokinresistens. Penfluridol reverserar mefloquinresistens. Det har emellertid inte gjorts någon klinisk prövning för att visa de praktiska användbarheten av dessa läkemedel för det angivna syftet.

Graviditet och malaria:

Graviditet sänker immuniteten mot malaria. Allvarlig malaria är vanligare vilket resulterar i hög foster- och moderdödlighet. Hypoglykemi är en vanlig och fruktade komplikation och bör noggrant övervakas. De flesta droger bör undvikas under första trimestern. Om mammas liv är hotat kan något läkemedel användas och graviditeten avslutas. Säkra droger i graviditeten inkluderar klorokin, kinin och proguanil.

Det finns också bevis på att mefloquin är säkert under andra och tredje trimestern. Sulfadoxin-pyrimethamin är säkert endast under andra trimestern eftersom det kan fälla ut kernicterus om det används i tredje trimestern. Kontraindicerade läkemedel inkluderar primaquin och halofanterin.

Stödande terapi och behandling av komplikationer:

De kliniska manifestationerna av svår malaria beror på ålder. Hypoglykemi, kramper och svår anemi är relativt vanligare hos barn. Akut njursvikt, gulsot och lungödem är vanligare hos vuxna. Cerebral malaria, chock och acidos, som kan avslutas vid andningsstopp, kan förekomma vid vilken som helst ålder. Vuxna är mer utsatta för överbelastning av vätska och icke-kardiogent lungödem, men dehydrering och hypovolemisk bidrar till hypotension och chock (särskilt hos barn) och kan påskynda ARF som uppstår vid akut tubulär nekros eller ATN (särskilt hos vuxna).

Efter återhydrering bör CVP bibehållas vid ca 5 cm vatten (lungartär ocklusionstryck, mindre än 15 mm Hg). När hyperkatabolisk ARF utvecklas med andra tecken på vital organdysfunktion ska dialys startas omedelbart.

Hypoglykemi uppträder hos cirka 8 procent av vuxna och 25 procent av barnen. En underhållsinfusion av 5 till 10 procent glukos ska ges till alla patienter. Incidensen av anfall sträcker sig från mer än 80 procent hos spädbarn till mindre än 20 procent hos vuxna. Beslag ska behandlas snabbt med IV diazepam. "Hemolysen omfattande och anemi utvecklas snabbt". Blodet bör transfuseras om hematokrit faller under 20 procent. Transfusion av friskt blod är att föredra, särskilt om det finns uttalad blödning på grund av DIC eller spänningssår.

Börstransfusion bör startas när parasitemien överstiger 15 procent. Det kan också övervägas för parasitemi mellan 5 och 15 procent, när det finns andra tecken på dålig prognos. Bakteriella infektioner är vanliga och kan leda till septikemi. Detta bör behandlas med lämpliga antibiotika tillsammans med hemodynamisk korrigering.

Förvaltning av komplicerat P. Falciparum:

I fall med resistens mot ovanstående läkemedel och i svår och komplicerad Pf-malaria ges kinin-di-hydroklorid i 7 dagar. Gravida kvinnor hanteras med IV-kinin i lämpliga doser. Det leder inte till abort i rekommenderade doser.

Användning av nya Anti Malarials av Registered Medical Specialist:

Mefloquine för resistenta Pf-fall endast med ringstadium (ej enbart gametocyt) ska utfärdas på recept av en behörig registrerad medicinsk specialist som stöds av laboratorierapport från en kvalificerad parasitolog. Artemisinin och dess derivat endast i injicerbar form (för att förhindra missbruk) finns tillgängliga i Pf-områden av resistent foci endast för svåra och komplicerade Pf-fall. Noggrann övervakning av distribution krävs och till och med kvalificerade och registrerade läkare bör undvika otillbörlig användning av dessa läkemedel.

kemoprofylax:

Tillfälliga invandrare inklusive turister till endemiska områden och gravida kvinnor som lever i områden med höga malariaändamål är kandidater till profylax.

Regim:

Områden utan klorokinresistens:

Klorokin 10 mg / kg laddningsdos och 5 mg / kg varje vecka, i högst tre år.

Klorokinresistenta områden:

Klokokin 5 mg / kg varje vecka med Proguanil 1, 5 mg / kg dagligen. Kemoprofylax ska påbörjas en vecka innan de kommer till malaria-endemiska områden, för besökare och under andra trimestern för gravida kvinnor. Det bör fortsättas till - en månad efter leverans vid graviditet eller stanna i ett endemiskt område och slutade med en radikal behandling.

Nya mål för kemoterapi:

Med tanke på förmågan hos den malariala parasiten att utveckla motstånd mot de tillgängliga drogerna är det ett pressande krav att utveckla nya och potenta anti malarials.

Några av de droger som sannolikt kommer att introduceras inom en snar framtid är: -

en. WR-33063 (9-fenantrenmetanol), som härdade 80 procent volontärer med MDR-stammar.

b. WR-30090 (relaterad till WR-33063), som botade 90 procent av volontärerna.

c. Malarial Proteases, som krävs för brott och återinvasion av erytrocyter av merozoit och för nedbrytning av hemoglobin av intra-erytrocytiska trofozoiter. Inhibitorer av asparaginsyra och cysteinproteaser har synergistiska effekter på att hämma tillväxten av odlade malariaparasiter och kan tillhandahålla den mest effektiva kemoterapeutiska regimen.

d. WR-238, 605, är en ny 8-amino-kinolin tio gånger mer aktiv som ett hypnozoitocidalt läkemedel än primaquin och har också blod-horisontalidaktivitet. Fas I prov har redan lanserats.

Slutsats:

Det kommer att kräva mer än bara utveckling av nya anti-malarials för att bekämpa den globala hotaden av malaria. En mångsidig ansträngning riktad mot vektorkontroll, förebyggande av överföring och tidig detektering och snabb behandling skulle krävas för att uppnå en jämn kontroll.

Drogerutveckling kommer dock alltid att vara en viktig del av detta arbete för att minska sjukligheten och dödligheten på grund av denna sjukdom. Läkemedelsresistens kommer fortfarande att vara ett problem för framtiden. Det är osannolikt att en idealisk anti-malarial utan möjlighet till resistens någonsin kommer att tillverkas. Ansvarig användning av nya droger är avgörande, om de inte ska bli så kliniskt komprometterade som klorokin är idag.