Hantering av hepatit-B (HBV)

Hantering av hepatit-B av Shreeram Agarwal!

Denna artikel ger en översikt över hanteringen av hepatit-B (HBV).

Introduktion:

Hepatit B-virus (HBV) -infektion och dess följder är globala problem, särskilt i sydöstra Asien, där 5-10 procent av befolkningen har hepatit B-ytantigen (HbsAg) och 30-80 procent av patienter med kronisk leversjukdom kan hänföras till kronisk HBV-infektion.

Under de senaste decennierna har en hel del lärt sig om HBV-replikation och naturhistorien och immunpathogenesen av kronisk infektion. Även om bättre förståelse för dessa frågor är mycket viktigt för att upprätta bättre behandling, har behandling av kronisk HBV-infektion misslyckats, eftersom endast interferon visade viss effekt, och även detta var långt ifrån tillfredsställande.

Nyligen har en rad potentiellt effektiva medel med olika åtgärdsmekanismer ingått kliniska prövningar eller till och med klinisk praxis och stor erfarenhet har uppnåtts vid användningen av dessa medel. Det verkar mycket troligt att vi har flyttat från tiden med interferon (IFN), fram till nukleosidanalogernas era.

Baserat på en bättre förståelse av naturhistorien, patogenesen och molekylärbiologin av kronisk HBV-infektion, liksom kumulativ erfarenhet av terapeutiska medel med olika mekanismer för verkan, verkar det nu möjligt att svara på följande frågor:

1. Vilka patienter ska behandlas?

2. Vilka läkemedel eller strategier skulle vara mest effektiva för de patienter som behandlas?

3. Hur ska patienterna nämnas?

4. Vilka fördelar kan patienter förvänta sig av sådana behandlingar?

5. När ska behandlingen stoppas?

6. Vilket framtida alternativ kan förväntas under 2000-talet?

Den kliniska hanteringen av kronisk HBV-infektion behandlas bäst från en förståelse för sjukdoms naturhistoria. Den naturliga historien av krom HBV-infektion kan delas in i tre faser: hög replikativ eller viremisk "immuntoleransfas" följt av immunförsvarsfas och sedan den låga replikationsresidansplatsen.

Den kemiska banan av kronisk HBV-infektion kännetecknas av en serie exacerbationer och remissioner under "immunförsvarsfasen", vilket kan leda till levernedbrytning, progression av leversjukdom, utveckling av cirros och hepatocellulärt karcinom (HCC). Det är av avgörande betydelse att arrestera HBV-replikation så tidigt som möjligt för att minska smittsamheten, förbättra leverskadorna, förhindra progression till cirros av HCC och därigenom förlänga överlevnaden.

Vem ska behandla:

Patienterna med kronisk HBV-infektion kan delas in i fyra undergrupper:

(1) HBeAg + ve, förhöjd ALT

(2) HBeAg + ve, Normal ALT

(3) HBeAg (ve, förhöjd ALT

(4) HBeAg (ve, Normal ALT

(i) Grupp 1:

Patienter i denna grupp har virus i ett replikativt tillstånd (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) och värdimmunmekanismer försöker också rensa viruset (förhöjt ALT som ett resultat av hepatocytnekros inducerad av cytotoxiska T-lymfocyter). Dessa patienter utgör den grupp som har bästa svarsfrekvensen för behandling.

(ii) Grupp 2:

Denna grupp av patienter är i immuntolerant fas och kännetecknas av HBeAg + ve, höga HBV-DNA-titrar och inget immunsvar. Interferon rekommenderas inte hos HbsAg-positiva patienter med normalt serum ALT, eftersom dessa patienter oftast svarar dåligt på terapi och långvarig uppföljning kan vara mer godartad än de med förhöjd server ALT.

Den låga svarsfrekvensen för IFN för rapporterad från asiatiska länder är att denna grupp utgör en stor andel patienter med kronisk HBV-infektion. Steroid priming har använts med motiveringen att steroider kommer att öka viral replikation och vid uttag kommer det att finnas ett förbättrat immunsvar hos värden som kommer att rensa viruset.

På grundval av tillgänglig data rekommenderas det inte att använda steroid priming följt av IFN. Det bästa sättet är att följa dessa patienter med upprepade ALT-estimeringar och behandla när ALT-nivåer uppvisar en ökning. Nyligen har steroider priming använts i kombination med lamivudin. "Klinisk återgång med ALT över 5 gånger (övre gränsen för normal) observerades hos 20 patienter (67%), och av dessa 20, 12 (60%) hade det fullständiga svaret. Men bekräftelse av användbarheten av detta tillvägagångssätt genom randomiserade kontrollerade studier är nödvändig.

(iii) Grupp 3:

HBeAg-negativitet indikerar icke-replikativt viralt tillstånd, men ALT-höjd indikerar aktiv nekros och inflammatorisk aktivitet. Om andra orsaker till akut hepatit (överlagrad viral hepatit A eller E, droger och alkohol etc.) är uteslutna, indikerar detta tillstånd infektion med precore / kärnmutanter där virus förlorar sin förmåga att utsöndra HbeAg, men HBV-DNA bör vara närvarande i hög titrar. Därför indikeras behandling om patienter har ökat ALT och HBV-DNA i höga titrar.

(iv) Grupp 4:

Patienter i denna grupp har antagligen virus integrerade i värdgenomet utan någon replikation, så patienten är HBeAg-negativ och har normal ALT. Denna undergrupp kräver ingen antiviral behandling.

Interferonmonotheraphy i kronisk hepatit:

Interferon-a (IFN-a har studerats mest omfattande. I en metaanalys som inkluderade 15 randomiserade kontrollerade studier med totalt 837 vuxna kroniska HBV-bärare (HBsAg och HbeAg-positiv, biopsi beprövad kronisk hepatit), fann IFN-a att vara effektiv för att avsluta viral replikation.

IFN-a associerades med signifikant större förlust av HBV-DNA (37 mot 17%), HbeAg (33 mot 12%) och HBsAg (7, 8 mot 1, 8%) hos behandlade patienter jämfört med kontroller. Meta-analysen uteslutde studier som involverade barn, patienter som var saminfekterade med hepatit-D-virus eller patienter som var övervägande anti-HBe-positiva. De serologiska analyserna för HBsAg, HbeAg och HBV-DNA bör utföras i början av behandlingen, slutet av behandlingen och sex månader senare. Dessutom bör serumaminotransferasnivåer (ALT och AST) mätas med intervall mellan två och fyra veckor.

Förlust av HBV-DNA föregås typiskt av en ökning i serumalaninaminotransferas (ALT) -aktivitet, som tros bero på IFN-a-inducerad, immunförmedlad hepatocytnekros. Denna flare, definierad som en större än 2-faldig ökning av ALT, uppträdde vanligare hos respondenter (63%) än hos icke-responders (27%).

HBeAg kan inte bli odetekterbar i flera månader och HBsAg i flera år. Biverkningarna av IFN-a är nästan universell minskning av dosen hos 5 till 10 procent av patienterna. Den rekommenderade dosen för IFN-a är antingen 5 miljoner enheter dagligen eller 10 miljoner enheter två gånger i veckan, ges subkutant i fyra månader.

De egenskaper som bäst förutsäger ett fördelaktigt svar är hög serum-ALT, lågt serum HBV-DNA (<100 pg / ml), histologi av aktiv hepatit, kort sjukdomsperiod före behandling, vildtyps (HbeAg-positivt) virus, äldre ålder vid infektion och frånvaro av immunförsvar.

Nukleosidanaloger:

Fram till nyligen var IFN-a den enda tillgängliga medlet som visade sig ha klinisk fördel, men det har inte uppnått stor klinisk påverkan på grund av låg responshastighet, dosbegränsande biverkningar och säkerhetsproblem. Det är också en relativt dyr behandling. Den här dystra utsikten har förändrats de senaste åren, eftersom ett antal antivirala medel har visat sig undertrycka replikationen av HBV. Ett antal nukleosid- och nukleotidanaloger finns i olika faser av klinisk prövning för att definiera deras effektivitets- och säkerhetsprofil (tabell 1).

lamivudin:

Detta är den mest omfattande studerade nukleosidanalogen. Det är ett stort terapeutiskt genombrott och är registrerat i många länder för behandling av kronisk hepatit B. Lamivudin, (2'-deoxi-3'-tiacytidin), har potenta inhiberande effekter på HBV-replikation.

Den verkar som en kedjestoppare genom att inhibera det virala DNA-beroende DNA-polymeraset och RNA-beroende DNA-polymeras (revers transkriptas) -aktiviteten. Det är en relativt svag hämmare av värdcell-DNA-polymeraser, vilket således inte påverkar värdcellsomsättningen.

Lamivudin 100 mg dagligen resulterar i konsekvent HBV-undertryckning och serum HBV-DNA-nivåer blir odetekterbara hos de flesta behandlade patienterna med 4 till 8 veckor. De flesta patienter upplever emellertid ett återfall i viremia även efter 1 eller 2 års behandling. Full HBeAg-serokonvertering (dvs. förlust av HbeAg, utseende av anti-HBE och odetekterbart HBV-DNA) förblir det viktiga terapeutiska slutpunktet för HbeAg-positiv krom hepatit B.

I två placebokontrollerade studier gav 1-års lamivudin i HbeAg-positiva 16 och 17 procent HbeAg serokonverteringar jämfört med 4 respektive 6 procent i placebogrupper. Serokonverteringskursen ökar gradvis med behandlingsvaraktighet från 16 procent till 1 år till 27 procent vid 2 år till 40 procent i slutet av 3 år. Samtidigt fortsätter dock framväxten av YMDD-läkemedelsresistenta varianter att öka från 15 procent till 1 år till 49 procent vid 3 år.

Framväxten av YMDD-läkemedelsresistenta varianter indikeras av antingen en ökning av ALT-nivåer eller en ökning av HBV-DNA-nivåer hos patienter i vilka ALT-nivåer normaliserades och HBV-DNA blev negativ vid lamivudinbehandling. YMDD-mutanterna är replikation ineffektiva jämfört med vildtypvirus och förväntas därför orsaka mindre allvarlig sjukdom än vildtyp, men det är säkerligen inte en godartad infektion.

För närvarande är det råd att fortsätta med lamivudin efter uppkomsten av YMDD-varianter för att undvika återuppkomsten av vild typ HBV som antas orsaka allvarligare sjukdom. En lösning behövs för patienter som lider av hepatit på grund av varianter. HbeAg serokonverteringen är mestadels hållbar och förbättras när ALT är förhöjd. Det finns signifikant förbättring av nekrosinflammation, progression av fibros och progression till cirros med lamivudinbehandling. Kliniska fördelar vid behandling av HbeAg-negativa patienter har också visats.

famciclovir:

Famciklovir (FCV) är en annan nukleosidanalog, som har studerats i stor utsträckning. Två-fas-III multicentriska placebokontrollerade kliniska prövningar för HBeAg-positiva patienter har avslutats. Ett år med terapi med 500 mg FCV-tid ledde tyvärr inte till signifikant HbeAg-serokonvertering eller serum ALT-normalisering jämfört med placebogruppen. Långtidsanvändning av FCV är också associerad med framväxt av varianter som uppvisar resistenta medel mot LAM. Famciklovir kan ha en viss roll i specifika kliniska situationer, men inte som en första behandling av monoterapi för kronisk hepatit B.

Adefovir (Dipivoxil):

Det är en oral nukleosidanalog med in vitro-aktivitet mot både vildtyp och YMDD-mutant HBV. Den huvudsakliga nackdelen med läkemedlet är njurtoxicitet i doser på 30 och 60 mg som vanligtvis användes. Effekten av en mindre dos (5 mg) som ges under längre tid måste bedömas. Detta läkemedel har potential hos patienter med LAM-resistent HBV-infektion. Preliminära resultat med LAM och Adefovir kombinationsbehandling för patienter med resistenta varianter har varit lovande.

Nya immunterapier:

Förutom IFN-a, som är väl etablerat vid behandling av CHB, utvecklas nya immunmodulerande medel. Dessa inkluderar interleukin-12 (IL-12), tymosin a-1 och terapeutiska vacciner. Cytokinet lL-12 är viktigt vid eliminering av intracellulära patogener. Det främjar Th-1-celldifferentiering, undertrycker Th-2-funktionen och stimulerar produktionen av IFN-y genom perifera blodmonokärnceller. Rekombinant IL-12 är för närvarande i kliniska spår i människan.

Thymosiner är hormonliknande polypeptider som produceras av tymusepitelceller. Rekombinant tymosin a-1 (Tα-1) är licensierad för behandling av CHB i flera länder. Hittills har fyra randomiserade studier undersökt säkerheten och effekten av Tα-1 monoterapi för behandling av krom hepatit B.

När alla studier behandlas tillsammans i en metaanalys är resultaten statistiskt signifikanta (p = 0, 04) och visar att 6-månaders behandling med Ta-1 (1, 6 mg två gånger i veckan) nästan dubblerar den upprepade svarsfrekvensen (36%) jämfört med kontroll (19%).

Den totala andelen svarare i gruppen behandlad av Tα-1 ökade från 10% till 6 månader, till 25% vid 12 månader och 36% vid sista bedömningen, vilket jämfördes med remission av 6% vid 6 månader, 11% vid 12 månader, och 19% slutligen bedömning i kontrollgrupperna.

Dekompenserad cirros:

Dessa patienter har ofta leukopeni och trrorribocytopeni på grund av hypersplenism, vilket begränsar dosen av IFN-a som kan administreras. Terapi med låga doser av IFN-a (0, 5 mu / dag till 3 mu, tid), justerat enligt tolerans är ett alternativ för mildt dekompenserad cirros. Men i allmänhet bör patienter behandlas med försiktighet.

Medan fördelarna med att behandla sådana patienter inte är fastställda, tyder det på begränsade studier med patienter med dekompenserad sjukdom att interferonbehandling kan ge upphov till varaktig inhibering av viral replikation och klinisk stabilisering, vilket åtminstone teoretiskt kan skjuta upp behovet av levertransplantation. Behandling av marginellt kompenserade patienter måste emellertid genomföras med kontroll eftersom biverkningar är vanliga och potentiellt livshotande infektioner och förvärringar av leversjukdom kan inträffa.

Lamivudin har använts i denna undergrupp, eftersom den inte verkar genom att förbättra värdens immunsvar. Det gav serokonvertering hos 30-50 procent av patienterna och förbättrad barnpoäng med 2 eller fler poäng hos en stor del patienter. För närvarande verkar lamivudin vara valfri behandling hos patienter med dekompenserad cirros (tabell 2).

Framtida inriktningar:

Effektiv terapi mot HBV-infektion kommer sannolikt att inkludera kombinationsmedel med en eller flera nukleosid / nukleotidanaloger och immunstimulanserande medel, såsom interferon och / eller terapeutiska vacciner. Frågor som måste beaktas vid planering av studier för att optimera kombinationsbehandling inkluderar synergistiska effekter av två läkemedel mot HBV-replikation, vilket har visats med lamivudin och ganciklovir in vitro; brist på korsresistens, såsom beskrivs i sekventiell Famciclovir- och lamivudinbehandling, och additiv bieffekter av två eller flera medel. Utvärdering av hur man optimerar terapi med två eller flera av de nuvarande tillgängliga antivirala ämnena kommer att bli en spännande uppgift under de kommande åren.