Hur komplement aktivering orsakade skador på värdcellerna?

Komplementaktivering är ett viktigt krav i några av de medfödda och förvärvade immunsvaren mot mikrober som går in i värden. Komplementaktivering kan dock också skada värdceller.

Skador på värd genom komplement aktivering:

jag. Membranattackkomplexet som bildas under komplementaktivering kan lysa inte bara mikroberna utan också de närliggande värdcellerna (och hänvisas till som oskyldiga-stående lyser av värdceller).

ii. Komplementfragmenten som produceras under komplementaktivering har många funktioner under inflammatoriska reaktioner. Men överflödiga inflammatoriska reaktioner har många biverkningar på värden.

Komplementaktiveringen bör därför kontrolleras så att endast mikroberna lyseras och värdcellerna sparar sig från effekterna av komplementaktivering.

Förhindrande av skada att värd genom komplementaktivering:

Aktivering av komplement uppträder inte i ett enda steg, men det sker som en serie med många steg. Därför kan kontrollmekanismerna agera vid olika steg för komplementaktivering. Störning eller förebyggande vid något steg med komplementaktivering kommer att förhindra de ytterligare stegen för komplementaktivering.

Generellt finns det två sätt på vilka komplementaktiveringen styrs:

1. Många av komplementfragmenten och komplexen som bildas under komplementaktiveringen är extremt labila och de genomgår spontan inaktivering om de inte fäster vid målcellens yta.

jag. C3-konverterasaktiviteten hos C3bBb har en halveringstid på endast 5 minuter. (Bindning av properdin till C3bBb förlänger emellertid halveringstiden för C3-konverterasaktiviteten under cirka 30 minuter.)

ii. C3b-fragmentet har en halveringstid på 30-60 minuter. Om C3b inte komplexiseras med C4b2a eller inte binder till en målcellyta, reagerar C3b med vatten för att bilda en konformationellt förändrad inaktiv art, C3 (H20).

III. C5b-fragmentet är extremt labilt och inaktiveras inom 2 minuter om C5b inte binder till C6.

2. Det finns några proteiner som kallas kompletterande regulatoriska proteiner. Dessa reglerande proteiner inaktiverar komplementfragmenten, så att effekterna av komplementfragmenten förhindras (Tabell 10.4). Vissa kompletterande regulatoriska molekyler finns i blod och vissa förekommer som cellytmolekyler.

Förordning vid initieringsnivå av Classic Complement Activation:

C1-inhibitor:

C1-hämmare (C1INH) är ett glykoprotein. C1INH binder till C1r och C1s och dissocierar dem från C1-komplex vilket resulterar i förebyggande av klassisk väg för komplementaktivering. (C1INH fungerar också som en inhibitor av aktiverad Hageman-faktor och alla enzymsystem som aktiveras av Hageman-faktorfragmenten.

Således reglerar C1INH enzymer som bildas under aktivering av kin-genererande system, koagulationssystem, fibrinolytiskt system och den klassiska komplementaktiveringsvägen.) Brist på C1INH uppträder i ett tillstånd som kallas ärftligt angioödem.

Förordning vid C3-konvergensens nivå:

I alla de tre komplementaktiveringsvägarna är reaktionerna som katalyseras av C3-konverterasenzymer huvudhändelserna. C3-konverterasenzymerna amplifierar komplementaktiveringen genom att generera hundratals C3b-molekyler.

Men de nybildade C3b-molekylerna kan skada värdcellerna med någon av följande mekanismer:

jag. C3b-molekyler kan binda till värdcellsmembran och den efterföljande fortsättningen av komplementaktivering leder till porformationerna på värdcell med MAC.

ii. C3b kan binda till närliggande värdcellmembran. Den opsoniska aktiviteten hos C3b kan leda till engulfering av värdcell av fagocyter.

Därför är kontroll av komplementaktiveringen vid C3-konvertasnivån väsentlig för värden.

Följande mekanismer skyddar värdcellerna från de otåliga skadliga effekterna av C3b:

III. C3b genomgår en snabb, spontan hydrolys. Om C3b-molekylerna inte binder till cellmembran inom en kort tid efter dess bildning, förloras aktiviteten hos C3b.

iv. Värdcellsmembranet har många proteiner som kallas C3-konverterasreglerande proteiner. De reglerar C3-konverterasaktiviteten. Hos människa kodas alla C3-konvertasreglerande proteiner av gener på en enda plats i kromosom 1 och refereras till som regulatorer för komplementaktivering (RCA) -genkluster.

Klassiska och lectinvägar:

Tre RCA-proteiner som nämns nedan förhindrar montering av C4b2a (C3-konvertas av klassisk väg).

jag. C4b-bindande protein

ii. Komplementreceptor typ 1 (CR1)

III. Membran-koaktorprotein (MCP)

Dessa tre proteiner har en liknande funktion. C4b-bindande protein eller CR1 eller MCP binds till C4b och förhindrar associering av C2a med C4b. C4b bunden till något av dessa tre proteiner påverkas av ett annat reglerande protein som kallas faktor I. Faktor I spjälkar C4b till C4c och C4d (Figur 10.8). Följaktligen påverkas C3 inte och ytterligare komplement aktiveringssteg förhindras.

Alternativ väg:

C3bBb är C3-konverteras av den alternativa vägen. Förebyggande av montering av C3b med faktor B kommer att förhindra bildandet av C3bBb dära de efterföljande komplementaktiveringsstegen.

Följande tre komplementreglerande proteiner förhindrar associationen av C3b med faktor B:

jag. Komplementreceptortyp 1 (CRI)

ii. Membran-koaktorprotein (MCP)

III. Faktor H

CRI eller MCP eller faktor H binder till C3b och förhindrar associering av C3b med faktor B. Dessutom spjälkar en annan komponent som kallas faktor I C3b bunden till CR1 eller MCP eller faktor H. Faktor I spjälkar C3b i iC3b och C3f. Faktor I spjälkar vidare iC3b till C3c och C3dg (Figur 10.8).

Förordning på nivå C3 Convertase:

Vissa RCA-proteiner kan fungera på sammansatt C3-konvertas och dissociera konverterasaktiviteten. C2a från C4b2a (C3-konvertas av klassisk väg) och Bb från C3bBb (C3-omvandling av alternativ väg) dissocieras av vissa RCA-proteiner. Vid dissociering av C3-konvertas uppträder inte efterföljande komplementaktiveringssteg. Decay-aktiverande faktor (DAF) är ett glykoprotein på membranet. DAF dissocierar C3-konvertas och förhindrar värdcellskada.

Figurerna 10.8A och B: Reglering av komplementaktivering med faktor I.

(A) Klassisk väg för komplementaktivering: faktor I spaltar C4b till C4c och C4d och (B) Alternativväg för komplementaktivering: faktor I spjälkar C3b i iC3b och C3f. Klyvning av C4b eller C3b blockerar de ytterligare stegen i komplementaktiveringsglykoproteinet på cellmembranet. DAF dissocierar C3-konvertas och förhindrar värdcellskada.

Reglering på nivån av membranattackkomplex:

Komplementaktivering mot mikrober leder till bildandet av membranattackkomplex. Bortsett från mikrober kan membranangreppskomplexen också binda till närliggande värdcellsytor och leda till värdcelllysis (hänvisad till som oskyldig-stående lyser av värdceller). Värdcellerna har emellertid vissa mekanismer genom vilka de skyddar sig mot sådana oönskade effekter av membranangreppskomplex.

jag. Vitronektin (eller S-protein) i blod interagerar med cellmembranbindningsstället för C5b67-komplexet och förhindrar således införandet av komplexet i cellmembranet. Följaktligen förhindras celllyse.

ii. Homolog restriktionsfaktor: Homolog restriktionsfaktor (HRF) är ett protein som är närvarande på cellmembranet. HRF kan binda till C5b67 och förhindra bildandet och införandet av membranattackkomplex i cellmembranet. Följaktligen förhindras celllyse. Men denna typ av förebyggande inträffar endast om målcellen och komplementkomponenterna är från samma art. Om komplementkomponenterna och målcellen är olika (såsom ses in vitro experimentella tillstånd), förhindras inte bildandet av membranattackkomplex. Faktorn kallas därför homologa restriktionsfaktorer.

III. Membraninhibitor av reaktiv lysis (CD59) är ett annat cellmembranprotein. CD59 har en åtgärd som liknar den hos HRF. CD59 uppvisar också homolog restriktion.